[發明專利]一種銅不對稱催化構建手性四取代環外α-羥基聯烯酸酯的方法

有效

• 申請號: 202110650147.5
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113443987B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 孫江濤;許光洋;邵鶯
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07C67/347
• 分類號: C07C67/347;C07C69/618;C07D317/60;C07D209/42
• 代理公司: 常州市英諾創信專利代理事務所(普通合伙) 32258
• 代理人: 王志慧

本發明屬于不對稱催化合成技術領域，具體公開了一種銅不對稱催化構建手性四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α?羥基聯烯酸酯的方法。使用銅/手性噁唑啉體系催化芳炔醛或芳炔酮與重氮化合物經過分子間、分子內串聯環化反應，合成光學純的含有中心手性和軸手性四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α?羥基聯烯酸酯的方法，其中對映選擇性高達97％ee，非對映選擇性高達19:1dr。本發明方法的優點有：反應條件簡單溫和、底物適用范圍廣、產率高、對映選擇性和非對映選擇性好。

技術領域

本發明屬于不對稱催化有機合成技術領域，涉及銅不對稱催化構建手性四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α-羥基聯烯酸酯的方法，具體涉及一種使用銅/噁唑啉催化芳炔醛或芳炔酮與重氮酯反應以高對映和非對映選擇性合成同時含有中心手性和軸手性的四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α-羥基聯烯酸酯的方法。

背景技術

聯烯是重要的有機合成子，在天然產物、藥物分子和功能材料中廣泛存在，聯烯衍生物具有獨特的生物活性和藥物活性，如含聯烯母核的化合物被用作抗腫瘤和抗病毒藥物(Matthews,D.P.；Bitonti,A.J.；Edwards,M.L.；McCarthy,J.R. US5607925A,1997)、具有抗HIV病毒逆轉錄作用(Megati,S.；Goren,Z.；Silverton, J.V.；Orlina,J.；Nishimura,H.；Shirasaki,T.；Mitsuya,H.；Zemlicka,J.J.Med. Chem.1992,35,4098.)。聯烯是具有軸手性的化合物，因此不對稱催化合成光學純的軸手性聯烯具有重要意義。

重氮化合物作為常用的卡賓前體可以與末端炔烴偶聯構建聯烯骨架，為聯烯化合物合成提供一個直接有效的方法。(Tang,Y.；Chen,Q.；Liu,X.；Wang,G.； Lin,L.；Feng,X.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9512.Chu,W.-D.；Zhang,L.； Zhang,Z.；Zhou,Q.；Mo,F.；Zhang,Y.；Wang,J.J.Am.Chem.Soc.2016,138,14558. Tang,Y.；Xu,J.；Yang,J.；Lin,L.；Feng,X.)只能構建二或者三取代的手性聯烯。而 Liu課題組(Liu X.Chem 2018,4,1658.)雖然成功構建了環外四取代手性聯烯，但局限在必須使用昂貴的靛紅衍生物作為原料，還需要使用難合成的配體來控制立體選擇性，并且加入毒性較大的YBr₃作為添加劑。

發明內容

本發明提供了一種銅/噁唑啉體系催化芳炔醛或芳炔酮與重氮酯反應，以高對映和非對映選擇性合成同時含有中心手性和軸手性的四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α-羥基聯烯酸酯的方法，其中反應的立體選擇性通過改變催化劑、配體進行控制。反應可能的歷程是首先形成炔基銅卡賓物種，經過炔基遷移插入形成中心手性有機炔銅物種，再與親電試劑(醛、酮)發生炔基Aldol反應得到產物，或者是先經過1，3-銅遷移得到親核性的軸手性聯烯銅物種，被分子內引入的親電試劑捕獲生成四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外軸手性α-羥基聯烯酸酯。本發明具體的反應通式如下：

一種銅不對稱催化構建手性四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α-羥基聯烯酸酯的方法，具體按照下述步驟進行：氬氣保護下，將芳炔醛或芳炔酮(1) (使用廉價的鄰溴苯甲醛或酮先用乙二醇保護后，將溴進行鹵鋰交換后與3-溴 -1-三甲基硅基-1-丙炔親核取代，再脫保護即可獲得Chem.Asian J.2018，13， 3885.)、銅催化劑、噁唑啉配體(L＊)(市售)及溶劑在室溫下預攪拌1小時，再加入重氮酯(2)(使用芳基乙酸酯用市售的對甲苯磺酸疊氮進行重氮化簡便獲得ACS Catal.2013，3，1144.)，之后反應攪拌2-72小時得到手性四取代環(二氫茚環或者四氫萘環)外α-羥基聯烯酸酯(3)。對本發明內容的具體說明如下：