[發明專利]一種環孢菌素相關化合物的制備方法

在審

• 申請號: 202110648313.8
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113388002A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發明（設計）人: 童巍;王洪飛;劉春
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種環孢菌素相關化合物的制備方法，本發明方法操作簡單，后處理方便，收率高，制備所得化合物對環孢菌素有很高的參考價值。并且本申請通過對環孢菌素相關化合物的制備，對環孢菌素進行效能科學評價、藥理研究、藥代動力學等提供了重要依據，便于其在人體內的代謝過程以及藥物動力學進行更深入的研究，使其具有更好的藥用前景。

技術領域

本發明涉及環肽類免疫抑制劑的制備方法，具體涉及一種環孢菌素相關化合物的制備方法。

技術背景

環孢菌素是一種從絲狀真菌培養液中分離出的由11個氨基酸組成的環肽。該藥發現于1969年，1976年瑞士Sandoz公司首次報道了由半知菌屬多孔木霉(后更名為雪白白僵菌)和光澤柱孢菌產生的環孢菌素。此后各國的科學家又陸續報道了由13種其他產生菌，如茄病鐮刀菌和侵菅新赤殼菌等產生環孢菌素。

環孢菌素在器官移植治療中發揮了重大作用，奠定并推動了器官移植的發展。環孢菌素作為免疫抑制劑它還被應用于一些自身免疫性疾病的治療，如對類風濕關節炎及白塞(貝赫切特綜合征)，取得了較為滿意的療效，對I型糖尿病、牛皮癬和寄生蟲病如瘧疾、血吸蟲等有一定療效。此外，環孢菌素還具有廣泛的其它生物學活性如抗真菌、抗寄生蟲、抗HIV、抗炎、逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等作用。

由于環孢菌素穩定性較差，現有的環孢菌素的合成方法是采用發酵的方法制備得到。本發明報道一種環孢菌素開環后的化合物的制備方法，暫未有文獻報道，制備所得化合物是環孢菌素的開環產物，屬于代謝產物。

發明內容

發明目的：針對上述現有技術，本申請提供了一種環孢菌素相關化合物的制備方法。

技術方案：本申請所述的一種環孢菌素相關化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)固相合成：

1)以CTC-Resin為固相載體，首先偶合Fmoc-Leu-OH，得到Fmoc-Leu-Resin，脫去Fmoc保護得到H-Leu-Resin；

2)由Fmoc-N-Me-Leu-OH與步驟1)得到的H-Leu-Resin偶聯，得到Fmoc-N-Me-Leu-Leu-Resin，然后依次縮合Fmoc-D-Ala-OH，Fmoc-Ala-OH,Fmoc-N-Me-Leu-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-N-Me-Leu-OH，Fmoc-N-Me-Gly-OH，Fmoc-Abu-OH；

3)最后偶合(4S,5R)-5-((R,E)-hex-4-en-2-yl)-3-methyl-2-oxooxazolidine-4-carboxylic acid(81135-41-3)，裂解除去樹脂，得到片段一；

(2)羧基液相偶聯甲氨：將步驟(1)得到的片段一偶聯得到片段二；

(3)將步驟(2)得到的片段二，純化得到環孢菌素相關化合物。

進一步的，上述制備方法步驟(1)中：

步驟(1)中，步驟1)固相載體偶聯氨基酸的偶聯劑為DIEA。

步驟(1)中，步驟2)偶聯劑為DIC+A或DIEA+B，A為HOBT或HOAT，B為HBTU、HATU、PyBOP或TBTU。

步驟(1)中，步驟3)偶聯劑為DIC+A或者B+A+C，其中A為HOBT或HOAT，B為HBTU、HATU、TBTU或PyBOP，C為DIEA或NMM。

步驟(1)中，步驟3)裂解樹脂所用試劑為體積比為1:1～1:4的三氟乙醇和二氯甲烷，優選體積比為1:2的三氟乙醇和二氯甲烷。裂解試劑的用量為按照CTC-Resin重量的10倍(w:v＝1:10)加入相應體積的量，除去樹脂。