[發(fā)明專利]一種環(huán)孢菌素相關(guān)化合物的制備方法

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• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113388002A
• 公開（公告）日: 2021-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 童巍;王洪飛;劉春
• 申請（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/04;C07K1/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

1.一種環(huán)孢菌素相關(guān)化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)固相合成：

1)以CTC-Resin為固相載體，首先偶合Fmoc-Leu-OH，得到Fmoc-Leu-Resin，脫去Fmoc保護(hù)得到H-Leu-Resin；

2)由Fmoc-N-Me-Leu-OH與步驟1)得到的H-Leu-Resin偶聯(lián)，得到Fmoc-N-Me-Leu-Leu-Resin，然后依次縮合Fmoc-D-Ala-OH，F(xiàn)moc-Ala-OH,Fmoc-N-Me-Leu-OH，F(xiàn)moc-Val-OH，F(xiàn)moc-N-Me-Leu-OH，F(xiàn)moc-N-Me-Gly-OH，F(xiàn)moc-Abu-OH；

3)最后偶合(4S,5R)-5-((R,E)-hex-4-en-2-yl)-3-methyl-2-oxooxazolidine-4-carboxylic acid(81135-41-3)，裂解除去樹脂，得到片段一；

(2)羧基液相偶聯(lián)甲氨：將步驟(1)得到的片段一偶聯(lián)得到片段二；

(3)將步驟(2)得到的片段二，純化得到環(huán)孢菌素相關(guān)化合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，步驟1)固相載體偶聯(lián)氨基酸的偶聯(lián)劑為DIEA。

3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，步驟2)偶聯(lián)劑為DIC+A或DIEA+B，其中A為HOBT或HOAT，B為HBTU、HATU、PyBOP或TBTU。

4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，步驟3)偶聯(lián)劑為DIC+A或者B+A+C，其中A為HOBT或HOAT，B為HBTU、HATU、TBTU或PyBOP，C為DIEA或NMM。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，步驟3)裂解樹脂所用試劑為體積比為1:1～4的三氟乙醇和二氯甲烷。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，步驟3)裂解樹脂所用試劑為體積比為1:2的三氟乙醇和二氯甲烷。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，成環(huán)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，偶聯(lián)劑為DIC+A或DIEA+B，其中A為HOBT，B為HBTU、HATU、PyBop或TBTU。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20～30℃，反應(yīng)時間為12～24小時。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，提純目標(biāo)物采用色譜柱純化：流動相A相：0.1％TFA水溶液，流動相B相：0.1％TFA乙腈溶液，梯度：40％-80％。