[發明專利]一種隱丹參酮衍生物及其制備方法與在抗心肌纖維化中的應用

在審

• 申請號: 202110648171.5
• 申請日: 2021-06-10
• 公開（公告）號: CN113307731A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 劉培慶;尹勝;潘文杰;羅思遠
• 申請（專利權）人: 廣州中大南沙科技創新產業園有限公司;中山大學
• 主分類號: C07C50/24
• 分類號: C07C50/24;C07C46/00;C07C46/10;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 廣州市諾豐知識產權代理事務所(普通合伙) 44714
• 代理人: 許飛

本發明公開了一種隱丹參酮衍生物及其制備方法與在抗心肌纖維化中的應用，新的隱丹參酮衍生物結構式為初步的實驗結果顯示其具有較好的抗心肌纖維化活性，有望開發為新型的抗心肌纖維化藥物。

技術領域

本發明涉及一種新化合物及其制備方法和應用，特別涉及一種隱丹參酮衍生物及其制備方法與在抗心肌纖維化中的應用。

背景技術

中藥丹參具有顯著的活血化瘀，通心包絡的功效，以多種形式應用于臨床，如注射液、滴丸、片劑等。其主要藥效成分為水溶性的丹酚酸和脂溶性的丹參酮類化合物。在丹參酮類化合物中，丹參酮ⅡA已被開發為治療心絞痛、冠心病和心肌梗死的藥物。心肌纖維化一般是由冠狀動脈粥樣硬化引起的常見病理后果，特征是心肌組織中細胞外基質蛋白的過度合成和病理積累，導致心肌僵硬并導致舒張性心力衰竭。

心肌纖維化很可能是由于心臟成纖維細胞的不適當增殖導致的心臟瓣膜異常增厚，但更常見的是指心肌中細胞外基質的過渡沉積。心肌成纖維細胞約占心臟細胞總數的60％～70％，是分泌產生細胞外基質(Extracellular matrix，ECM)的主要來源，在心肌纖維化的發生發展過程中發揮至關重要的作用。心肌成纖維細胞的過度增殖和ECM合成增加是導致心肌纖維化的主要原因。心肌纖維化分子機制非常復雜，涉及多種細胞因子(如生長因子、炎性因子、內皮衍生因子)、氧化應激及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)的參與。而其中TGF-β/Smad信號通路是心肌纖維化進程中至關重要的通路，研究表明抑制TGF-β/Smad信號通路能夠高效的對抗心肌纖維化。因此，針對這個信號通路抑制劑的研究，有望成為抗心肌纖維化藥物研究的新的突破口。其他藥物則主要通過改善高血壓、心肌肥大、肺動脈高壓等具體適應癥來緩解心肌纖維化的進程，作用效果和機制仍需進一步研究。因此，開發高效低毒的抗心肌纖維化新藥具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的隱丹參酮衍生物及其制備方法與在抗心肌纖維化中的應用。

本發明所采取的技術方案是：

本發明的第一個方面，提供：

一種隱丹參酮衍生物，其結構式如式Ⅰ所示：

本發明的第二個方面，提供：

本發明第一個方面所述隱丹參酮衍生物在制備抗心肌纖維化藥物中的應用。

本發明的第三個方面，提供：

本發明第一個方面所述隱丹參酮衍生物在制備備治療心肌相關疾病藥物中的應用，所述心肌相關疾病選自心絞痛、冠心病或心肌梗死。

本發明的第四個方面，提供：

一種組合物，添加有本發明第一個方面所述隱丹參酮衍生物。

在一些實例中，所述組合物還添加有可接受的藥用輔料。

在一些實例中，所述組合物為口服制劑、注射劑、透皮吸收劑。

本發明的第五個方面，提供：

本發明第一個方面所述隱丹參酮衍生物的制備方法，包括如下步驟：

S1)將隱丹參酮溶解于有機溶劑中，加入氯化亞砜，20～40℃下攪拌反應，得反應液；

S2)將反應液中的溶劑去除，使用正向硅膠柱色譜分離，以硅膠為固定相；5％的二氯甲烷-石油醚混合溶劑為流動相，純化得到目的隱丹參酮衍生物。

在一些實例中，所述有機溶劑選自二氯甲烷。

在一些實例中，所述氯化亞砜的用量為隱丹參酮摩爾量的3～8倍，優選為5倍。