[發明專利]阿茨海默癥β淀粉蛋白沉積顯像藥物前體的合成方法

在審

• 申請號: 202110644933.4
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113321616A
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 馬鴻釗;余海華
• 申請（專利權）人: 江蘇華益科技有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 楊慧林

本發明提供一種藥物及其前體以及其合成方法，前體化合物的合成方法包括：利用氯酰化反應及酰胺化反應將摩爾比為1:1.5的式(1)所示的化合物與式(a)所示化合物進行反應得到式(2)所示的化合物；將式(2)所示的化合物脫保護基，得到式(3)所示的化合物；在堿性條件下將步驟2得到的式(3)所示的化合物與保護試劑反應，得到式(4)所示的前體化合物；藥物化合物的合成方法包括：將式(4)所示的前體化合物與含有氟?18的鹽類反應，反應結束后得到式(5)所示的化合物；該方法為兩步法，可大量合成前體化合物儲備，氟化試劑容易獲得，反應速度高，產率高；該藥物具有半衰期長的優點。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及一種阿茨海默癥β淀粉蛋白沉積顯像藥物及其前體、其合成方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默癥是一種以認知功能衰退、行為失常為主要臨床表現的進行性神經退行性疾病，是最常見的老年癡呆癥。PET技術及其在阿爾茨海默癥診斷領域的發展十分迅速，阿爾茨海默癥與神經炎癥過程相關，其關鍵性細胞事件是在神經退行性病變受累的區域出現激活小膠質細胞的聚集。在散發性和家族性阿爾茨海默癥患者中，在疾病早期就出現顯著的小膠質細胞激活，激活小膠質細胞顯著增加，伴有神經炎性斑塊(含有纖維狀Aβ)的形成。已有研究采用TSPO(周圍性苯二氮卓類受體)的特異性配體[¹¹C]PK11195對小膠質細胞激活進行定量評估，同時具有合適的體內藥代動力學特性。但限于其為[11]碳標記，具有半衰期過短(20分鐘)的固有缺陷從而無法大規模臨床應用。

由于此種放射性藥物標記核素是[11]碳，半衰期過短，只有20min，PET顯像研究的優勢不明顯，無法大規模臨床應用。[¹¹C]PK11195生產后只能在擁有回旋加速器的PET中心應用，不能滿足周邊無回旋加速器的PET中心開展PET顯像研究。

中國發明專利CN101648027B公開了一種含有氟-18的PET顯像劑，該發明在PK11195的在分子中引入F乙基結構后可增加分子的空間位阻效應，降低配體分子的體內降解作用，從而提高供PET顯像的信噪比和探測區域的靈敏度，有效的彌補現有正電子斷層顯像診斷放射性藥物存在的不足。但是此標記方法采用分步法，先是1,2-二溴乙烷通過18F標記得到1-溴-2-[18]F氟乙烷，再與前體烷基化反應，由于空間位阻效應，反應分步，效率不高。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的在于提供藥物及其前體、其合成方法和應用，本發明的前體可用于制備顯像藥物，該顯像藥物可作為PET顯像的顯像藥物，該藥物半衰期長，具有更長時間的有效期，有利于大規模臨床應用；能夠滿足無回旋加速器的PET中心開展PET顯像研究。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

本發明提供一種前體化合物的合成方法，包括以下步驟，

步驟1：在有機溶劑中，將式(1)所示的化合物與氯酰化試劑反應，反應結束后得到中間產物，在0-5℃的堿性條件下，在有機溶劑中將所述中間產物與式(a)所示化合物反應，反應完成后得到式(2)所示的化合物；其中，所述式(1)所示的化合物與式(a)所示化合物的摩爾比為1:1.5；

步驟2：在-5至5℃下，在有機溶劑中，將式(2)所示的化合物與所述R1對應的脫保護試劑混合，然后升溫至20-30℃進行反應，反應結束后得到式(3)所示的化合物；

步驟3：在-5至5℃下的非質子溶劑中，在堿性條件下將步驟2得到的式(3)所示的化合物與保護試劑以摩爾比為1:2混合，然后將混合后的反應液升溫至20-30℃進行反應，得到式(4)所示的前體化合物；其中，式(1)-式(4)以及式(a)分別如下：

其中，R₁為羥基的保護基；n＝n＝4-6；R₂為對甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。

該制備方法的原理如下：