[發(fā)明專利]阿茨海默癥β淀粉蛋白沉積顯像藥物前體的合成方法

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• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113321616A
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設計）人: 馬鴻釗;余海華
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇華益科技有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 蘇州市中南偉業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 楊慧林

1.一種前體化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟，

步驟1：在有機溶劑中，將式(1)所示的化合物與氯酰化試劑反應，反應結(jié)束后得到中間產(chǎn)物，在0-5℃的堿性條件下，在有機溶劑中將所述中間產(chǎn)物與式(a)所示化合物反應，反應完成后得到式(2)所示的化合物；其中，所述式(1)所示的化合物與式(a)所示化合物的摩爾比為1:1.5；

步驟2：在-5至5℃下，在有機溶劑中，將式(2)所示的化合物與所述R1對應的脫保護試劑混合，然后升溫至20-30℃進行反應，反應結(jié)束后得到式(3)所示的化合物；

步驟3：在-5至5℃下的非質(zhì)子溶劑中，在堿性條件下將步驟2得到的式(3)所示的化合物與保護試劑以摩爾比為1:2混合，然后將混合后的反應液升溫至20-30℃進行反應，得到式(4)所示的前體化合物；其中，式(1)-式(4)以及式(a)分別如下：

其中，R₁為羥基的保護基；n＝4-6；R₂為對甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基中的一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟1中，所述氯酰化試劑包括二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷中的一種或多種組合。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟1中，所述羥基的保護基選自叔丁基二苯基、叔丁基二甲基或2-四氫吡喃基；在步驟2中，所述脫保護試劑為四丁基氟化銨、氟化銫和三氟乙酸中的一種或多種組合；在步驟3中，反應體系中還添加有催化劑，所述催化劑選自DMAP、HOBT、HOAT和HOSU中的一種或幾種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步驟1和/或步驟3中，所述堿性條件為向反應體系中添加堿性物質(zhì)，所述堿性物質(zhì)包括無機堿或有機堿。

5.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述無機堿包括：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫中的一種或多種組合；所述有機堿包括：三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或多種組合。

6.權(quán)利要求1-5任一項所述的方法所制備的前體化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(4)所示：

其中，n＝4-6；R₂為對甲苯磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基。

7.一種化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟，

將權(quán)利要求6所述式(4)所示的前體化合物與含¹⁸F^-的鹽類反應，反應結(jié)束后得到式(5)所示的化合物：

其中，n＝4-6。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，反應溫度為70-90℃。

9.權(quán)利要求7-8任一項所述的方法制備的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(5)所示：

其中，n＝4-6；氟元素為同位素氟-18。

10.權(quán)利要求9所述的化合物在制備PET顯像劑中的應用。