[發(fā)明專利]馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110644345.0
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN115444809A
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 牟東升;周小順;廖園;劉文雙;符旭東
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢科福新藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K9/51;A61K31/5377;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/42;A61P9/14
• 代理公司: 南京縱橫知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 祝蓉蓉

本發(fā)明公開了一種馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠及其制備方法，屬于馬來酸噻嗎洛爾制劑，其原料包括馬來酸噻嗎洛爾4?8wt％、玉米醇溶蛋白9?16wt％、水溶性殼聚糖11?19wt％、凝膠基質(zhì)12?17wt％、磷脂4?12wt％、表面活性劑2?3wt％、保水劑2?6wt％，剩余為去離子水；其制備方法為先取磷脂、馬來酸噻嗎洛爾、玉米醇溶蛋白溶解于乙醇中；取水溶性殼聚糖、表面活性劑、保水劑溶解于水中，前者滴至后者中剪切乳化，最后加入凝膠基質(zhì)和水，分散后制成成品。相比于普通的納米凝膠脂質(zhì)體材料，本發(fā)明的馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠具有更好的長效緩釋效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于治療嬰幼兒血管瘤的制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

嬰幼兒血管瘤是起源于皮膚血管的良性腫瘤，其臨床發(fā)病率大概為4％-10％之間，且每年有增加的趨勢。血管瘤有其自身的生長消退規(guī)律，但在血管瘤的整個生長周期過程中可出現(xiàn)出血、糜爛、影響容貌，甚至影響重要部位功能等癥狀。馬來酸噻嗎洛爾是一種強效β受體阻斷藥，對β1和β2受體都有阻斷作用；是一種白色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦,在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶；其作用強度為普萘洛爾的8倍，可以制成外用的乳劑、凝膠劑、貼劑應(yīng)用于嬰幼兒血管瘤的治療中。

現(xiàn)有技術(shù)中，中國授權(quán)專利CN106727278B提供了一種馬來酸噻嗎洛爾凝膠劑及其制備方法，其原料包括馬來酸噻嗎洛爾、卡波姆、辛酸癸酸乙二醇甘油酯、甘油、氮酮、氫氧化鈉、適量苯甲酸鈉和水；制備方法為先用卡波姆、水、氫氧化鈉、甘油、苯甲酸鈉攪拌混勻后制成凝膠基質(zhì)，然后將馬來酸噻嗎洛爾用水溶解后加入凝膠基質(zhì)中，再投入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、氮酮、氫氧化鈉，排除氣泡后得到凝膠劑。這種凝膠劑穩(wěn)定性好，對皮膚無刺激，具有優(yōu)良透皮能力的馬來酸噻嗎洛爾凝膠劑。

中國專利申請CN111374937A提供了一種用于嬰幼兒血管瘤凝膠及其制備方法，其原料包括馬來酸噻嗎洛爾、普萘洛爾、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、甘油、液狀石蠟、凡士林、羥苯乙酯、純化水、NVP-馬來酸格爾伯特醇單酯共聚物，克服了馬來酸噻嗎洛爾滴眼藥治療血管瘤時存在溶液易揮發(fā)、發(fā)作時間短等問題。

中國授權(quán)專利CN104274390B提供了一種噻嗎洛爾長效透皮制劑，將噻嗎洛爾和多孔納米顆粒混合制成納米/微粉藥物，然后將納米/微粉藥物與溫敏水凝膠、促透劑、防腐劑、保濕劑，反復(fù)預(yù)凍后得到成品；這種透皮制劑可以促進(jìn)病變細(xì)胞吸收藥物的效率，提高治療效果的同時，降低了用藥量，治療過程中無任何不良反應(yīng)。

然而，上述這些凝膠劑在使用時的緩釋和透皮效果一般，不能在相對較長時間內(nèi)達(dá)到良好的緩釋和透皮效果。

發(fā)明內(nèi)容

針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠及其制備方法，具體通過以下技術(shù)實現(xiàn)。

馬來酸噻嗎洛爾外用凝膠，其原料包括馬來酸噻嗎洛爾4-8wt％、玉米醇溶蛋白9-16wt％、水溶性殼聚糖11-19wt％、凝膠基質(zhì)12-17wt％、磷脂4-12wt％、表面活性劑2-3wt％、保水劑2-6wt％，剩余為去離子水。

本發(fā)明選用玉米醇溶蛋白和水溶性殼聚糖作為包埋馬來酸噻嗎洛爾的納米微球，同時將這種納米微球制成凝膠，外用貼敷在血管瘤部位，相比于普通的納米凝膠脂質(zhì)體材料，具有更好的長效緩釋效果。

優(yōu)選地，其原料包括馬來酸噻嗎洛爾5.5wt％、玉米醇溶蛋白13wt％、水溶性殼聚糖14wt％、凝膠基質(zhì)14.5wt％、磷脂8wt％、表面活性劑2wt％、保水劑5wt％，剩余為去離子水。

更優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)為卡波姆和/或泊洛沙姆；所述磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿中至少一種；所述表面活性劑為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、吐溫、司盤中的至少一種；所述保水劑為甘油和/或聚丙烯酸鈉。卡波姆一般選用卡波姆934、940、941、971、980等水溶性型號，泊洛沙姆一般可以選用泊洛沙姆188、237、338、407等型號。