[發明專利]一種齊墩果酸衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110644088.0
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113372406A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 懷其勇;曾清清
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本申請提供一種齊墩果酸衍生物，所述齊墩果酸衍生物如式I或式II結構所示：其中，n為2、3或4。本發明的衍生物具有較好的抗癌活性，及對癌細胞的選擇性，并且對正常細胞毒性降低。

技術領域

本申請涉及醫藥領域，具體涉及一種齊墩果酸衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

公開該背景技術部分的信息僅僅旨在增加對本申請的總體背景的理解，而不必然被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已經成為本領域一般技術人員所公知的現有技術。

齊墩果酸廣泛分布于草本植物中。已經報道的齊墩果酸具有許多生物活性，包括保肝，消炎，抗腫瘤活性(Liu,J.Oleanolic acid and ursolic acid:Researchperspectives.Journal of Ethnopharmacology,Vol.100,(2005):92–94.)。齊墩果酸的抗腫瘤活性已經被證實可用于多種癌癥治療中，包括但不限于乳腺癌、骨肉瘤、肝癌和肺癌。但齊墩果酸直接使用往往受制于水溶性差，生物相容性低等問題，使得齊墩果酸相對于現今臨床使用抗腫瘤藥物存在一定差距，為了提高其在臨床治療上的治療功效，常對齊墩果酸進行結構修飾，以克服齊墩果酸本身存在的問題。齊墩果酸C-3的羥基和C-28的羧基以及C-12和C-13的雙鍵都是可以作為結構改造的位點。為提高齊墩果酸的水溶性，Medina在齊墩果酸的C-3和C-28位引入乙二醇/胺片段，以及聚乙二醇/胺片段連接兩分子齊墩果酸，合成了一系列齊墩果酸衍生物，這些衍生物均進行了細胞毒性檢測，其中聚乙二醇-胺齊墩果酸衍生物顯示出最好的結果，IC₅₀為0.22-3.78μM，相對于齊墩果酸提高28-963倍(Medina-O’Donnell,M.et al.Semi-synthesis and antiproliferative evaluation ofPEGylated pentacyclic triterpenes.European Journal of Medicinal Chemistry,Vol.118,(2016):64–78.)。Jie-Ping Fan使用膽堿，四乙胺以及1-(2-羥乙基)-3-甲基咪唑與齊墩果酸反應合成齊墩果酸離子衍生物。在相同的實驗條件下，衍生物在水中，模擬胃液以及模擬腸液中相比齊墩果酸本身有更好的溶解性，同時細胞毒性檢測中，衍生物使得HepG2細胞存活性顯著降低(Fan,J.-P.et al.Synthesis and evaluation of thecancer cell growth inhibitory activity of the ionic derivatives of oleanolicacid and ursolic acid with improved solubility.Journal of Molecular Liquids,Vol.332,(2021):115837.)。

發明內容

為了改善現有技術的不足，同時盡可能的提高齊墩果酸的抗腫瘤活性、對腫瘤細胞的選擇性，以及減少對正常細胞的毒性，本申請提供了一種齊墩果酸衍生物(共兩個系列)及其制備方法和應用。本發明選擇齊墩果酸C-3位羥基通過酯化反應連接上含溴碳鏈以及C-28位羧基通過親核取代反應連接上含溴碳鏈，通過溴原子與三苯基膦成鹽反應得到所需衍生物，同時，考慮到位點封閉對活性的影響以及羧基端未保護時反應體系混亂的原因，在C-3位羥基端修飾時，用含一個溴原子碳鏈反應物進行親核取代反應從而達到保護基團的作用。

具體地，本發明提供了下述的技術特征，以下技術特征的一個或多個的結合構成本發明的技術方案。

在本發明的第一方面，本發明提供了一種齊墩果酸衍生物，其結構如式I或式II所示：

其中，n為2、3或4。

具體地，在本發明的實施方式中，所述衍生物分別命名為：

化合物OA-1,3C-TPP(n＝3)