[發明專利]血栓靶向的血小板遞藥系統及其應用

有效

• 申請號: 202110643437.7
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113521293B
• 公開（公告）日: 2023-03-03
• 發明（設計）人: 陸偉躍;王松立;占昌友;謝操
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K47/46
• 分類號: A61K47/46;A61K47/60;A61K38/48;A61K38/49;A61K31/198;A61K31/616;A61K31/4365;A61K31/519;A61P7/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張靜

本發明提供了一種血栓靶向的血小板遞藥系統，包括：血小板、嵌合在血小板膜表面的蛋白以及直接或間接加載在血小板內的抗血小板物質。本發明還涉及血栓靶向的血小板遞藥系統的制備方法及其應用。

技術領域

本發明涉及藥學及生物學領域，具體涉及一種血栓靶向的血小板遞藥系統及其應用。

背景技術

缺血性卒中、心肌梗死、肺血栓等血栓性疾病嚴重危及人類健康和生命，已成為繼腫瘤之后又一個高死亡率疾病。溶栓藥物經歷幾十年的發展在特異性、半衰期、溶栓效率等方面都有了明顯的提高，然而依然不能避免出血等副作用的發生。因此，需要進行更多的研究來解決溶栓藥物所涉及的有效性和潛在不良反應等問題。

基于納米技術的發展和對血栓病理的深入認知，主動靶向溶栓制劑技術在延長溶栓藥物的半衰期、提高溶栓效果、降低出血副作用等方面有了顯著的提高。但納米制劑依然存在一些局限性：外源性短肽分子作為靶向配體可能激活免疫系統、靶向效率不高、臨床療效不理想等。因此，亟需尋找一種更為高效、安全的溶栓藥物靶向遞送系統。

血小板作為血栓發生發展的主要參與者，能動態感知血管的病理狀態，第一時間趨化至血栓部位，其作為溶栓藥物載體的優勢：1)利用內源性血小板作為遞送載體可有效地規避巨噬細胞系統的識別和吞噬；2)利用其天然的血栓部位趨向性將溶栓藥物主動遞送至血栓部位，提高藥物在血栓部位的濃度，減少游離藥物血中暴露量。因此，血小板作為溶栓藥物遞送系統有望實現高效安全抗血栓的治療目標。

本發明首次提供了一種新型的血栓靶向的血小板遞藥系統，其包括血小板、嵌合在血小板膜表面的蛋白以及以直接或間接方式加載到血小板內的抗血小板物質。本發明以血小板為藥物遞送載體，將藥物主動靶向遞送至血栓部位，提高了藥物在病灶部位濃度，增強了血栓治療效果。本發明方法簡便、快捷、通用，為細胞載藥提供了一個新的技術平臺，具有非常廣闊的應用前景。

發明內容

一方面，本發明提供了一種血栓靶向的血小板遞藥系統，包括：血小板、嵌合在血小板膜表面的蛋白以及直接或間接加載在血小板內的抗血小板物質。

在優選的實施方式中，嵌合在血小板膜表面的蛋白通過脂質復合物偶聯而嵌合在血小板膜表面，所述脂質復合物具有下式：

R-聚乙二醇-脂質分子

其中，R為反應基團，選自酸酐、酰氯、醛基、馬來酰亞胺或琥珀酰亞胺酯；

其中，脂質分子選自：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺、1,2-十六烷基-3-甘油-磷酸乙醇胺或膽固醇；以及

其中，聚乙二醇選自數均分子量為1000-6000道爾頓的聚乙二醇。

在更優選的實施方式中，脂質復合物是DSPE-PEG3400-NHS。

在優選的實施方式中，嵌合在血小板膜表面的蛋白是溶栓酶，所述溶栓酶選自：蚓激酶、尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶或它們的組合。

在優選的實施方式中，直接或間接加載在血小板內的抗血小板物質選自：精氨酸、阿斯匹林、氯吡格雷、雙嘧達莫或它們的組合。

在優選的實施方式中，血小板遞藥系統中嵌合在血小板膜表面的蛋白的裝載量為30-45μg/6×10⁹個血小板。

在優選的實施方式中，血小板遞藥系統中抗血小板物質的裝載量為40-70 μg/6×10⁹個血小板。

在優選的實施方式中，間接加載在血小板內的抗血小板物質是通過封裝抗血小板物質的粒徑為10-200nm的納米載體實現的。在優選的實施方式中，所述納米載體選自：介孔二氧化硅納米粒、金納米粒、金納米棒、磁性納米粒、脂質體、膠束、納米粒、納米囊、樹枝狀聚合物中的任意一種或幾種。