[發明專利]伊曲茶堿去甲基雜質的制備方法

有效

• 申請號: 202110641380.7
• 申請日: 2021-06-09
• 公開（公告）號: CN113248505B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發明（設計）人: 徐進;徐天陽;車東;湯懷松
• 申請（專利權）人: 南京安杰新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D473/06
• 分類號: C07D473/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種伊曲茶堿去甲基雜質的制備及純化方法。以伊曲茶堿為原料，制備高純度的三種去甲基雜質化合物：I、II和III，該方法工藝簡單、易操作、純化簡單、收率高，所制備的雜質純度高，能夠為伊曲茶堿的質量控制提供合格的雜質對照品。本發明公開制備的伊曲茶堿雜質對照品可為伊曲茶堿工藝研發中該雜質的監控提供重要參照依據，提高伊曲茶堿質量監控水平，對于藥用伊曲茶堿的開發具有重大的意義與實用價值。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種伊曲茶堿去甲基雜質的合成方法。

背景技術

伊曲茶堿（Istradefylline），化學名為8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，伊曲茶堿的結構式為：

伊曲茶堿是日本Kyowa Hakko Kogyo株式會社研發的新型抗帕金森病藥物，可選擇性阻斷腦部的腺苷A2a受體，與左旋多巴或選擇性D1和D2受體激動劑聯用，可增強這些多巴胺藥物的抗帕金森病作用。該藥物已于2013年3月在日本批準上市。

藥物中雜質類型及其含量對于藥物療效和安全性影響重大，因此藥物工藝開發過程中必須對藥物雜質譜進行全面分析。雜質譜是對存在于藥品中所有已知雜質和未知雜質的總的描述，不僅包括已鑒定雜質(即已確證了結構特征的雜質)，特定雜質(即在質量標準中規定檢查并有自己限度標準的已鑒定或未鑒定的雜質)，還包括潛在雜質(即理論推測在生產或貯藏過程中可能產生的，實際產品中不一定存在的雜質)。

伊曲茶堿在生產和存儲過程中會引入新的工藝雜質、產生降解雜質影響藥物的質量和療效，伊曲茶堿去甲基雜質式I、式II、式III的產生可能的過程如下所示：

根據伊曲茶堿工藝合成路線結合雜質譜分析，本發明的所公開的式I、式II、式III結構所示的化合物為伊曲茶堿合成及儲存過程中可能產生的降解雜質，因為藥品上市前必須進行質量、安全性和效能科學評價，藥物雜質與藥物質量以及藥物安全性密切相關，雜質對照品可幫助確定雜質的合理限度，對藥品檢驗方法及質量標準的建立將會起著極大的促進作用，本發明所提供的伊曲茶堿去甲基雜質對照品可為伊曲茶堿工藝研發中該雜質的控制提供重要參照依據。

發明內容

本發明的目的旨在提供一種制備工藝簡單、產率高、產品純度高的伊曲茶堿去甲基雜質的制備方法，為伊曲茶堿原料藥及制劑的的質量控制提供合格的雜質對照品，解決市場雜質短缺問題，提高伊曲茶堿質量監控水平。

為實現上述目的，本發明提供了一種伊曲茶堿去甲基雜質的制備方法及純化方法，所述的伊曲茶堿去甲基雜質為式I、式II、式III化合物所示結構：

一方面，本發明提供了一種伊曲茶堿去甲基雜質式I、式II、式III化合物的制備方法，其反應方程式如下：

所述的制備方法包括如下步驟：

S1：以伊曲茶堿為原料，與氫溴酸溶液反應，反應結束后析晶過濾得到式I化合物粗品，將粗品重結晶后制得高純度式I化合物；

S2：以式I化合物為原料，與有機溶劑、縛酸劑和碘甲烷反應，式I化合物與縛酸劑的摩爾比選自1.0:1.1~2.5，式I化合物與碘甲烷的摩爾比選自1.0:1.0~3.0，反應結束減壓濃縮后加入四氫呋喃，再次減壓濃縮，得到式I、式II和式III的混合物，式II和式III通過制備液相純化分離制得。

根據本發明的實施方式，S1中氫溴酸溶液其質量分數為40%~48%，氫溴酸溶液質量分數優選48%，伊曲茶堿與氫溴酸摩爾比為1.0:2.0~3.5，所制得的式I化合物收率為75%~85%，產品純度為99%