[發(fā)明專利]一種五元雜芳環(huán)衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110636378.0
• 申請日: 2021-06-08
• 公開（公告）號: CN113429396A
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃生宏;姚任沖
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市祥根生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D405/14;C07D409/14;C07D417/14;A61K31/506;A61P31/10;A61P17/06
• 代理公司: 北京挺立專利事務(wù)所(普通合伙) 11265
• 代理人: 高福勇

本發(fā)明公開了一種五元雜芳環(huán)衍生物及其制備方法和用途，該類化合物對DHODH具有明顯的抑制、阻斷作用，可作為DHODH專一性抑制劑，可用以制備治療真菌感染導(dǎo)致的疾病的藥物，還可用于制備農(nóng)業(yè)殺真菌劑，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種用作真菌二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑的化合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

嘧啶是RNA和DNA生物合成的關(guān)鍵組成部分，DHODH催化嘧啶核苷酸從頭合成途徑中的第4步反應(yīng)，通過抑制DHODH的活性可以使細(xì)胞內(nèi)的嘧啶核苷酸耗竭，從而抑制細(xì)胞的增長。針對人體DHODH的抑制劑可以用于治療多種疾病，包括癌癥，自身免疫疾病，炎癥等，針對真菌DHODH的抑制劑可以用于治療真菌感染相關(guān)疾病。

目前，在全球范圍內(nèi)，很多廣譜抗生素和其它強(qiáng)效藥物的使用導(dǎo)致受真菌感染的患者數(shù)量大幅度增加。全球有29萬例慢性肺曲霉病(CPA)患者，484萬例過敏性支氣管肺曲霉病(APBA)患者，其中中國約有4萬例CPA患者，49萬例APBA患者。歐洲約有6萬例侵襲性真菌感染患者，而中國侵襲性真菌感染患者至少16萬例。侵襲性真菌感染被稱為隱藏的殺手，是腫瘤，艾滋病，器官移植等患者最后死亡的一個重要原因，如未進(jìn)行及時診斷和長期抗真菌治療，5年死亡率高達(dá)近80％。導(dǎo)致真菌感染的菌種包括曲霉，孢子蟲等，對于能夠抵抗耐藥性感染以及難治型病原體感染的療法在醫(yī)學(xué)上仍存在高度未滿足的需求。使得真菌感染的治療進(jìn)一步復(fù)雜化的是，在不同的真菌病原體中對所有抗真菌藥物都有耐藥性，這促使研究人員設(shè)計新的抗感染策略和藥物。因此，進(jìn)一步開發(fā)一類更為高效、安全、低副作用的DHODH抑制劑很有必要，具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種化合物，能夠有效抑制真菌。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種化合物，具有式I所示結(jié)構(gòu)或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、藥學(xué)上可接受的水合物、溶劑化物或鹽：

R¹選自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基；

R²選自氫、鹵素、氰基、羥基、-NH₂、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基；

X、Y、Z分別獨立地選自O(shè)、S、N、CR³、NR⁴，且當(dāng)Z為NR⁴時，X和Y不同時為CR³；

W選自N、C-H、C-F、C-Cl、C-CH₃、C-CH₂CH₃、C-OH、C-CH₂OH、C-OCH₃；

R³每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素、氰基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；

R⁴選自氫、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元雜烷基、取代或非取代的3～12元環(huán)烷基、取代或非取代的3～12元雜環(huán)烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；