[發(fā)明專利]一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法及其產(chǎn)品

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110629244.6
• 申請(qǐng)日: 2021-06-07
• 公開（公告）號(hào): CN113354707A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 桂媛;陳偉;徐志紅;沈佳宇;李維寬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州思萃同位素技術(shù)研究所有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/02
• 分類號(hào): C07K5/02;C07K1/02
• 代理公司: 蘇州國(guó)誠(chéng)專利代理有限公司 32293
• 代理人: 王會(huì)

本發(fā)明公開了一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法及其產(chǎn)品，以化合物1為原料，利用化合物1和三種不同的氨基酸逐步合成三功能診療一體化藥物前體，使其獲得可標(biāo)記¹⁸F、⁶⁸Ga和¹⁷⁷Lu三種放射性核素的能力。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)對(duì)¹⁸F標(biāo)記率達(dá)到40％，實(shí)現(xiàn)對(duì)⁶⁸Ga及¹⁷⁷Lu標(biāo)記率達(dá)到90％以上，可結(jié)合PSMA以外其他的靶向分子，設(shè)計(jì)更多雙功能或三功能診療藥物，適應(yīng)性非常廣，無需購買不同結(jié)構(gòu)或設(shè)計(jì)不同合成路線，成本降低，該結(jié)構(gòu)將大大打開PSMA結(jié)構(gòu)類藥物市場(chǎng)，為此類藥物提供更多、更靈活、功能更全面的放射性核素標(biāo)記選擇，對(duì)前列腺癌的診斷和治療有巨大的提升推動(dòng)作用適合工業(yè)化推廣使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成、標(biāo)記、成像、藥物治療及前列腺癌的治療技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法及其產(chǎn)品。

背景技術(shù)

前列腺癌(英文全稱Prostate Cancer，英文簡(jiǎn)稱PCa)是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，是男性最常見的惡性腫瘤之一，預(yù)計(jì)2022年全球前列腺癌患者將超過1100萬，詳見Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2020.CACancer J Clin 2020；70：7-30。近年來，我國(guó)的前列腺癌發(fā)病率也呈明顯上升趨勢(shì)，截至2020年，我國(guó)前列腺癌新增患者數(shù)量達(dá)到了15.3萬，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到23.7萬，新增患者數(shù)量的年復(fù)合增長(zhǎng)率為5％。PCa具有明顯的異質(zhì)性，起病隱匿，早期無明顯特異性癥狀，嚴(yán)重威脅全球男性健康。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，早期低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌治療后的5年生存率可達(dá)82％；對(duì)于中晚期PCa，抗雄激素聯(lián)合內(nèi)分泌治療是一線治療方案，但很快產(chǎn)生耐藥進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌(英文全稱Castration-resistant Prostate Cancer，英文簡(jiǎn)稱CRPC)。由此可知，早期診斷和治療對(duì)于前列腺癌預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。

目前，經(jīng)直腸超聲、核磁共振成像(英文全稱Magnetic Resonance Imaging，英文簡(jiǎn)稱 MRI)、骨掃描、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(英文全稱Positron Emission tomography/computed Tomography，英文簡(jiǎn)稱PET/CT)等影像技術(shù)是用于前列腺癌診斷、分期的常規(guī)手段。

前列腺特異性膜抗原(英文全稱Prostate Specific Membrane Antigen，英文簡(jiǎn)稱PSMA) 是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，又稱谷氨酸羧肽酶，其在正常前列腺組織及其他組織(腎、小腸、腦等)中僅少量表達(dá)，而在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)增加100～1000倍，尤其在晚期PCa和 CRPC中表達(dá)增加，是前列腺癌特異性分子標(biāo)志。近20年來，PSMA相關(guān)研究發(fā)展迅速，其作為前列腺癌的理想靶標(biāo)，在顯像診斷中的良好表現(xiàn)為前列腺癌的靶向治療奠定了基礎(chǔ)，成為近年來核醫(yī)學(xué)的發(fā)展熱點(diǎn)。PSMA-11是PSMA的小分子抑制劑，能與PSMA特異性結(jié)合，能夠螯合三價(jià)鎵離子(⁶⁸Ga)，具有非常好的前列腺特異性診斷效果，但因無法標(biāo)記如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y以及其他錒系等治療型核素而不具備使用核素治療的能力。Martina Weineisen等在68Ga-and 177Lu-Labeled PSMA IT：Optimization of a PSMA-Targeted TheranosticConcept and First Proof-of-Concept Human Studies一文中公開了PSMA IT多肽結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)可以同時(shí)標(biāo)記診斷型核素(如⁶⁸Ga)以及治療型的核素(如¹⁷⁷Lu，⁹⁰Y)。目前該藥物已經(jīng)完成了大量的前期實(shí)驗(yàn)，并且在歐洲進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，臨床結(jié)果表明該藥物效果與諾華購買的相似物質(zhì)(PSMA-617)結(jié)果近似，這兩個(gè)物質(zhì)也是目前臨床證明最為有效的兩種可以治療轉(zhuǎn)移疾病的藥物。