[發(fā)明專利]一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法及其產(chǎn)品

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110629244.6
• 申請(qǐng)日: 2021-06-07
• 公開（公告）號(hào): CN113354707A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 桂媛;陳偉;徐志紅;沈佳宇;李維寬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州思萃同位素技術(shù)研究所有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/02
• 分類號(hào): C07K5/02;C07K1/02
• 代理公司: 蘇州國誠專利代理有限公司 32293
• 代理人: 王會(huì)

1.一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將化合物1滴入到活性酯溶液中，攪拌反應(yīng)完全后抽濾、洗滌、干燥，得到化合物2；

(2)將步驟(1)所得化合物2、氨基酸1、非質(zhì)子性極性溶劑混合，再滴加有機(jī)堿，攪拌反應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌和干燥得到化合物3；

(3)在化合物3中加入哌啶溶液，反應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌、干燥后得到化合物4；

(4)將化合物4、氨基酸2和非質(zhì)子性極性溶劑混合，再滴加有機(jī)堿，攪拌反應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌和干燥得到化合物5；

(5)在化合物5中加入哌啶溶液，反應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌和干燥，得到化合物6；

(6)將化合物6、氨基酸3和非質(zhì)子性極性溶劑混合，再滴加入有機(jī)堿，攪拌反應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌和干燥，得到化合物7；

(7)在化合物7中加入哌啶溶液，反應(yīng)后得到樹脂；

(8)將步驟(7)所得樹脂、DOTA-GA酸酐、非質(zhì)子性極性溶劑混合，攪拌反應(yīng)后經(jīng)抽濾、洗滌和干燥，得到化合物8；

(9)化合物8中加入切割液進(jìn)行低溫反應(yīng)，隨后加入乙醚，離心分離得到粗品，經(jīng)制備色譜分離后得到所需三功能診療一體化藥物前體，所述三功能診療一體化藥物前體的結(jié)構(gòu)式為：

其中，linker為烷烴基、烯烴基、炔烴基、苯基、苯基烷基、醚基、環(huán)氧基、巰基中的任一種；AA₁和AA₂分別為任一種氨基酸；R₂為N,N-三甲基鹽、硝基、鹵素中的任一種，所述N,N-三甲基鹽的結(jié)構(gòu)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物1與活性酯溶液的摩爾比為1：1.10～2.00，反應(yīng)溫度為室溫，通過顯色反應(yīng)判斷氨基反應(yīng)完全。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(1)至步驟(6)以及步驟(8)中，分別使用二甲基甲酰胺進(jìn)行洗滌和干燥操作。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述氨基酸1的結(jié)構(gòu)式為：以1.00eq化合物1為原料，氨基酸1當(dāng)量為2～4eq，N,N-二異丙基乙胺當(dāng)量為2～4eq。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，所述氨基酸2的結(jié)構(gòu)式為：以1.00eq化合物1為原料，氨基酸2當(dāng)量為2～4eq，N,N-二異丙基乙胺當(dāng)量為2～4eq。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，所述氨基酸3的結(jié)構(gòu)式為：以1.00eq化合物1為原料，氨基酸3當(dāng)量為2～4eq，N,N-二異丙基乙胺當(dāng)量為2～4eq。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(3)、步驟(5)和步驟(7)中，所述哌啶溶液為含濃度10％～30％哌啶的二甲基甲酰胺溶液，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間10～60min。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(8)中，以1.00eq化合物1為原料，所述DOTA-GA酸酐當(dāng)量為1.3～1.8eq，反應(yīng)溫度20～60℃，反應(yīng)時(shí)間24～72h。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法，其特征在于，步驟(9)中，所述切割液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)95％的三氟乙酸，用量為20～60mL/g，乙醚與切割液的體積比為8～10：1，低溫反應(yīng)條件為：-10～0℃保溫反應(yīng)10～30min，后升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3～8h。

10.一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體，其特征在于，采用權(quán)利要求1-9任一所述的一種針對(duì)前列腺癌的三功能診療一體化藥物前體的合成方法合成，所述三功能診療一體化藥物前體的結(jié)構(gòu)式為：

其中，linker為烷烴基、烯烴基、炔烴基、苯基、苯基烷基、醚基、環(huán)氧基、巰基中的任一種；AA₁和AA₂分別為任一種氨基酸；R₂為N,N-三甲基鹽、硝基、鹵素中的任一種，所述N,N-三甲基鹽的結(jié)構(gòu)式為：