[發明專利]一種阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠及其制備方法

在審

• 申請號: 202110627014.6
• 申請日: 2021-06-04
• 公開（公告）號: CN115429745A
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發明（設計）人: 周小順;牟東升;符旭東;劉文雙;廖園
• 申請（專利權）人: 武漢科福新藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/165;A61K47/38;A61P35/00;A61K9/127
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 祝蓉蓉

本發明提供了一種阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠及其制備方法，屬于藥物制劑領域。該阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠由阿替洛爾、膽固醇、磷脂、凝膠基質、表面活性劑、防腐劑、保濕劑、pH＝7.4PBS緩沖液和蒸餾水按照一定質量配比組成。本發明提供的阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠制備方法步驟簡單，操作方便，制備成本低。通過該方法制備的阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠具有較高的包封率和良好的皮膚滲透性。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，特別涉及β-腎上腺素受體阻滯劑的柔性納米脂質體制劑，具體涉及一種阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠及其制備方法。

背景技術

阿替洛爾(Atenolol)為高選擇性的β₁-腎上腺素受體阻滯劑，不具有膜穩定性作用和內源性擬交感活性，因不刺激β₂受體，故不抑制異丙腎上腺素的支氣管擴張作用。抑制β₂受體可引起低血糖，長期低血糖將影響患兒的生長發育，特別是影響神經系統發育。另外，氣道高反應性也是由于β₂受體受到抑制所致，而阿替洛爾只會影響極少一部分β₂受體。RAPHAEL等人在2011年首次報道了使用阿替洛爾治療血管瘤的文章，2例嬰兒血管瘤患兒因為各種不良反應導致不能服用普萘洛爾，不得已的情況下改用阿替洛爾治療，對患兒按照1mg/(kg*d)的劑量給藥，取得了比較理想的療效。2013年De Graaf M等人通過一個對照試驗，隨機將病人分為普萘洛爾組和阿替洛爾組治療血管瘤，發現阿替洛爾組的療效并不差于普萘洛爾組，但是阿替洛爾的不良反應卻比普萘洛爾少。至此，阿替洛爾作為血管瘤治療藥物進入研究者的視線，有望成為嬰幼兒血管瘤治療藥物，為更多的血管瘤患者提供更多的治療選擇。然而，阿替洛爾口服吸收迅速完全，吸收率大于90％，但肝臟代謝率達95％，導致首過效應很大，生物利用度不高。阿替洛爾經口服給藥后進入血液循環可發揮藥效，但是藥物起效所需的藥物活性成分用量也較大，嬰幼兒血管瘤治療周期長，長期全身大劑量給藥可導致顯著的低血壓和心動過緩；而嬰幼兒血管瘤在皮膚上最為常見，因此，經過皮膚局部給藥藥物濃度高但全身吸收減少，使用方便且副作用小。

中國專利申請201610719210.5公開了一種用于治療嬰幼兒血管瘤的阿替洛爾乳膏及其制備方法。該專利申請中提供的阿替洛爾乳膏按重量份計包括1.0-5.0份阿替洛爾、5.0-10份硬脂酸、3.0-7.5份十八醇、0.5-2.0份凡士林、4.5-6.0份單硬脂酸甘油酯、1.0-4.0份泊洛沙姆188、0.1-0.2份尼泊金乙酯、6.0-10份甘油，余量為水。該專利中并未提供阿替洛爾乳膏經皮給藥的滲透性，從其技術方案中也看不出該乳膏具有較高的滲透性，并且該專利中只給出了藥效實驗的評價方法卻未給出實驗方法，因此不能確定其藥物活性成分的生物利用度是否夠高。

發明內容

為了減少阿替洛爾治療嬰幼兒血管瘤時的全身用藥量，降低全身大劑量給藥帶來的副作用，提高藥物利用率，同時不影響治療效果，本發明提供了一種阿替洛爾柔性納米脂質體凝膠。該柔性納米脂質體凝膠由以下質量分數的原料組成：1～5％阿替洛爾，2～5％膽固醇，5～10％磷脂，15～25％凝膠基質，2～6％表面活性劑，0.1～0.3％防腐劑，1～5％保濕劑，1.5％pH＝7.4PBS緩沖液，余量為蒸餾水；所述表面活性劑為膽酸鈉、去氧膽酸鈉或脂肪酸甘油酯中的至少一種；所述凝膠基質為甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。

本發明中通過將阿替洛爾制備成柔性納米脂質體凝膠，用于透皮給藥系統。本發明制備的柔性的納米脂質體凝膠因為具有良好的彈性變形能力，能使其粒子膜擠入角質層增寬的細胞間隙中，經細胞間途徑給藥；同時，柔性的納米脂質體凝膠可以改變皮膚的角質層結構，離體條件下，在角質層中的運轉以融合擴散為主，在體條件下以穿透機制為主，且并不改變皮膚結構。此外，本發明通過調整各組分之間合適的配比以及合適的制備方法，相比于現有技術中的制備方法提高了包封率。

優選的，所述柔性納米脂質體凝膠由以下質量分數的原料組成：5％阿替洛爾，3％膽固醇，10％磷脂，15％凝膠基質，5％表面活性劑，0.2％防腐劑，2％保濕劑，1.5％pH＝7.4PBS緩沖液，58.3％水。