[發(fā)明專利]穩(wěn)定的低濃度阿托品眼用制劑及其制備方法與用途

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• 申請日: 2021-06-04
• 公開（公告）號: CN115429800A
• 公開（公告）日: 2022-12-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魏彥君;蘇曼·卡特博納;薩提亞·普拉薩德;劉希望;徐青景;邢艷平;安浩云
• 申請（專利權(quán)）人: 山東威智百科藥業(yè)有限公司;山東威智中科藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/46
• 分類號: A61K31/46;A61K9/08;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/32;A61K47/36;A61K47/38;A61P27/10
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本發(fā)明公開了一種藥物組合物，包括以下組分：毒蕈堿拮抗劑0.001wt％～0.05wt％；粘度調(diào)節(jié)劑0.01wt％～0.6wt％；緩沖劑0.05wt％～2.5wt％；溶劑為水。本發(fā)明還公開了所述藥物組合物的制備方法，及其在制備治療和/或預(yù)防近視的藥物中的用途。本發(fā)明藥物組合物的雜質(zhì)含量小，尤其是托品酸含量、總雜含量兩項關(guān)鍵指標，隨儲存時間延長而增加的少，同時其pH值也能夠穩(wěn)定的保持在5.2～5.8范圍內(nèi)，對眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用藥的順應(yīng)性和治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于眼用藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的低濃度阿托品眼用制劑及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

近年來，由于電子設(shè)備的普及、生活節(jié)奏的加快等因素，導(dǎo)致近視患者的數(shù)量呈現(xiàn)日益增多的趨勢，特別是青少年兒童近視發(fā)病率增長尤其突出。對于近視的防治，除了醫(yī)療手術(shù)之外，目前大部分多采用藥物治療。

有大量研究表明，阿托品或其硫酸鹽作為毒蕈堿拮抗劑，對減緩近視進展有效，并在部分國家或地區(qū)應(yīng)用于臨床。開始，使用的是高濃度制劑(例如，0.1％～1％)，但隨著研究的深入逐漸發(fā)現(xiàn)，高濃度制劑的副作用較為嚴重，會出現(xiàn)散瞳作用強、畏光、視力模糊等現(xiàn)象，甚至發(fā)生過敏性結(jié)膜炎、過敏性瞼緣炎等不良事件，容易引起患者較大的不適感。

因而，后面逐漸轉(zhuǎn)為采用低濃度制劑(例如，0.001％～0.05％)，并取得良好的進展和效果，例如：新加坡國家眼科中心低濃度阿托品治療近視的研究結(jié)果表明，使用低的濃度，大大降低了高濃度所造成的瞳孔擴大、近物視物不清、畏光、結(jié)膜炎等副作用，并且停止用藥后的反彈效應(yīng)明顯降低，更適合近視的控制和防治。

但是，隨之而來也出現(xiàn)了新的挑戰(zhàn)：阿托品低濃度制劑的穩(wěn)定性問題。有多篇專利文獻指出，與高濃度制劑相比，阿托品低濃度制劑的穩(wěn)定性顯著降低，在制備、生產(chǎn)、儲存等過程中容易發(fā)生變質(zhì)，托品酸等雜質(zhì)含量明顯增加。

對于阿托品低濃度制劑的穩(wěn)定性問題，目前尚沒有很好的解決方案。即使是，少數(shù)可行的辦法也都存在這樣那樣的問題，例如：(1)現(xiàn)配現(xiàn)用，便捷性較差，而且容易受操作手法的影響而導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量波動較大；(2)美國專利US9421199B2采用氘化水來替代H₂O，以提高低濃度阿托品滴眼液的穩(wěn)定性，然而同位素的引入，對產(chǎn)品的安全性必然產(chǎn)生影響，且對產(chǎn)品的生產(chǎn)及質(zhì)量控制方面的要求也更高，不利于產(chǎn)品的推廣應(yīng)用；(3)調(diào)節(jié)至更低的pH值以滿足制劑穩(wěn)定的要求，但同時其刺激性也會大幅度增加，這不僅會影響患者用藥的順應(yīng)性，而且還會因刺激引發(fā)淚液的分泌從而降低阿托品的生物利用度(參見：WO2020063320A1、CN 110934816 A、CN109675038A、CN107456440A、CN110917133A等)。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題和/或不足，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的低濃度阿托品眼用藥物組合物(眼用制劑)，托品酸含量、總雜含量兩項關(guān)鍵指標，隨儲存時間延長而增加的少(主要解決的技術(shù)問題是：低濃度的阿托品藥物組合物在儲存期間因托品酸和/或總雜的含量增加而導(dǎo)致的不符合質(zhì)量標準的問題，即：穩(wěn)定性問題)，同時其pH值也能夠穩(wěn)定的保持在5.2～5.8范圍內(nèi)，對眼睛的刺激性小，大大地改善和提高了患者用藥的順應(yīng)性和治療效果(在解決穩(wěn)定性問題的基礎(chǔ)上，還進一步解決了藥物的刺激性大、順應(yīng)性不好的問題)。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種藥物組合物，包括以下組分：

毒蕈堿拮抗劑0.001wt％～0.05wt％(例如：0.002wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.007wt％、0.008wt％、0.009wt％、0.01wt％、0.012wt％、0.015wt％、0.02wt％、0.03wt％、0.04wt％等)；