[發(fā)明專利]一類蛋白激酶降解劑及其用途

在審

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• 申請日: 2021-06-01
• 公開（公告）號: CN113278010A
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設計）人: 丁克;馬大為;張章;賀勝;宋志強;何蕊;白玉;黃晶;黃維雪;周鳳濤;汪永星
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所;麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/517;A61P9/00;A61P3/10;A61P9/12;A61P21/00;A61P25/16;A61P25/28;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

本發(fā)明提供了一類蛋白激酶降解劑及其用途，具體地，本發(fā)明提供了一種具有式(Ⅰ)所示結構的化合物或者其藥學上可接受的鹽，或者其立體異構體或前藥分子。所述的化合物能夠靶向泛素化降解AXL、FLT3等蛋白，因此可以用于治療AXL、FLT3激酶異常表達相關的適應癥。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類靶向泛素化降解AXL、FLT3等蛋白的化合物及其藥用組合物和應用。

背景技術

蛋白激酶是細胞功能的關鍵調(diào)節(jié)分子，構成了最大且功能最多樣的基因家族之一。蛋白激酶通過底物蛋白的磷酸化，指導許多蛋白的活動、定位以及總體功能，并且參與幾乎所有細胞活動。蛋白激酶的表達、活化、定位等異常，與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，是腫瘤、炎癥等多種疾病的重要驅(qū)動因子。因此，人類激酶組是一個潛在治療靶點資源庫，針對激酶進行藥物開發(fā)將是未來長時間內(nèi)的重大科學和產(chǎn)業(yè)熱點課題。截止到2020年12月31日，F(xiàn)DA共計批準了62個激酶抑制劑藥物上市，集中在40多個激酶靶標，其中以EGFR(7個)、ABL(6個)、ALK(5個)、JAK(7)、VEGFR(6個)為靶標上市的藥物最多。

研究發(fā)現(xiàn)，蛋白的非激酶功能在腫瘤等疾病中發(fā)揮重要作用。文獻已經(jīng)報道了EGFR、PIPK3、PDK1、BRAF、CRAF、CHK2、ZAP70、AKT、Aurora A等激酶的非激酶功能。單純抑制劑激酶活性無法完全抑制劑激酶的非激酶功能，從而帶來療效低、耐藥等潛在不利影響。因此，開發(fā)蛋白降解劑有望全面抑制激酶的酶活和非激酶功能，發(fā)揮強效治療作用。而基于PROTAC原理的蛋白降解劑是目前最為成功和成熟的蛋白降解策略，并成功用于多個激酶及其他靶標的降解劑開發(fā)。

PROTAC特指一類可以特異性識別并誘導降解靶蛋白的小分子化合物；分子結構由靶蛋白識別配體、Linker和E3識別配體三部分組成。PROTAC的優(yōu)點是不但有效抑制靶蛋白的活性，而且可以快速降解清除靶蛋白。理論上只需要催化量的藥物，就可以降解細胞內(nèi)幾乎所有的蛋白質(zhì)(包括膜蛋白)，故具有較高的安全性、耐藥性和廣闊的應用前景。目前已經(jīng)開發(fā)成功了針對ERR、ABL、BET、CDK4/6等靶蛋白的降解劑，結果表明其不但能治療基因驅(qū)動型腫瘤的增殖，也能克服抑制劑耐藥。2018年，輝瑞公司宣布投資8.3億美元進行基于PROTAC技術的蛋白降解劑藥物研發(fā)。2019年3月，藥明康德的合作伙伴Arinas公司宣布，其開發(fā)的針對雄激素受體的蛋白降解劑ARV-110進入臨床研究；這是全球首個進入臨床研究階段的蛋白降解劑。

AXL受體絡氨酸激酶屬于TAM受體酪氨酸激酶家族，廣泛表達于大腦、免疫細胞、血小板、內(nèi)皮細胞、骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟等組織，能夠促進AML等腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，與多種化療、激酶抑制劑藥物的耐藥有關。R428(BGB324)是目前選擇性最好的AXL抑制劑之一，已于2013年進入臨床I期研究，其他多個AXL抑制劑處于不同研發(fā)階段，但尚無AXL抑制劑上市。生物學研究發(fā)現(xiàn)AXL可能存在激酶非依賴的生物調(diào)節(jié)作用：1)BGB324顯著抑制MDA-MB-231乳腺癌細胞中AXL及其下游蛋白AKT磷酸化，但對細胞侵襲的抑制作用明顯小于AXL基因敲除的結果；2)Meyer等人發(fā)現(xiàn)AXL與EGFR共定位可以轉(zhuǎn)激活下游信號導致腫瘤細胞對EGFR抑制劑的耐受，AXL基因敲除可以抑制AKT磷酸化以及EGF介導的信號通路，但BGB324對AKT磷酸化影響很小。