[發明專利]分枝葡萄糖和生物素介導的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料

在審

• 申請號: 202110607739.9
• 申請日: 2021-06-01
• 公開（公告）號: CN113368256A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 吳勇;海俐;郭麗;周琳
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/337;A61K45/00;A61K47/54;A61K49/00;A61P25/00;A61P35/00
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本發明公開了一種分枝葡萄糖和生物素共同介導的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料的制備及應用。所述的智能脂質體材料包括：1、分枝葡萄糖基修飾的膽甾化合物Ⅰ（配體材料a）；2、兩分子生物素修飾的膽甾化合物Ⅱ（配體材料b）。兩個配體材料聯合制備脂質體后，通過暴露在該脂質體表面的葡萄糖和生物素殘基可特異性識別血腦屏障和腦膠質瘤細胞表面過表達的葡萄糖轉運體GLUT1和多維生素轉運體SMVT，實現特異性的血腦屏障和腦膠質瘤的主動靶向，并進一步靶向到腦膠質瘤細胞，實現強效治療腦膠質瘤的作用。

技術領域

本發明涉及一類分枝葡萄糖和生物素共同介導的腦膠質瘤靶向智能脂質材料及其在藥物傳遞系統中的應用，具體涉及兩種脂質分子，屬于醫藥技術領域。

背景技術

神經膠質瘤是最常見的顱內原發性惡性腫瘤之一，約占所有顱內腫瘤的51%，由于其惡性程度高，復發率高，存活率低，致殘率高，患者的整體5年生存率低于5%，中位生存期約為12-15個月，對人類健康構成嚴重威脅。目前，腦腫瘤的臨床治療主要包括最大程度的手術切除、放療和替莫唑胺（TMZ）同步化療。然而，由于膠質瘤的侵襲性和高浸潤性，腫瘤細胞會侵襲到控制感覺、行為和言語的大腦關鍵功能區域，且神經膠質瘤缺乏清晰的切緣，完全手術切除腫瘤是無法實現的。此外，放射療法通常不適用于中樞神經系統區域，輻射與認知障礙，DNA損傷和其他嚴重的全身性副作用有關，而大多數化療失敗是由于血腦屏障(BBB)穿透能力和化療藥物靶向性差所致，血腦屏障(BBB)的存在限制了幾乎所有的大分子和98%以上的小分子藥物進入中樞神經系統，因此，迫切需要開發一種具有高效BBB穿透能力和腦膠質瘤主動靶向能力的新方法。

迄今為止，納米材料因其具有表面易修飾、顆粒大小和表面電荷可調控、孔隙率高、比表面積大等特點，在腫瘤治療研究中受到廣泛研究，納米遞送系統（NDS，Nano-delivery system）已顯示出神經膠質瘤靶向的巨大潛力。未修飾的納米載體通常缺乏BBB穿透能力和腫瘤靶向性，而基于BBB中受體和轉運體的發現，使主動靶向成為腦靶向遞藥系統研究的熱點。納米遞藥系統的主動靶向主要是通過載體介導的轉運（carrier-mediatedtransport，CMT）、受體介導的轉運及吸附介導的轉運這三種方式，而由于轉運體與其底物之間的高轉運親和力，載體介導的轉運（CMT）已成為了促進藥物進入大腦的最有前途的方法之一，以轉運體的配體作為功能基，采用共價鍵或非共價鍵連接方法對納米載體進行修飾以構建腦靶向遞藥系統，可使得藥物成功跨越BBB并且在腦內病灶部位釋藥。載體介導的策略利用了血腦屏障上高表達的各種營養物質和內源性化合物的生理轉運系統，例如己糖轉運系統，維生素C轉運系統，氨基酸轉運系統，一元羧酸轉運系統，核苷轉運系統，胺轉運系統，多肽轉運系統，肉堿轉運系統等。

在眾多的納米遞藥系統中，脂質體是目前研究最為成熟的一種納米載體，除了具備上述特點外，還具有良好的穩定性、生物可降解性，生物相容性和低毒性、制備方便等優點，脂質體的發展趨勢之一是表面配體功能化，其表面易于修飾特定的靶向配體，使脂質體除了被動靶向外，還可以通過主動靶向跨越BBB并特異性的富集于腦膠質瘤部位直接提高其靶向能力。

葡萄糖作為維持腦部正常生理功能所必須的物質，是通過BBB上的己糖轉運系統中的鈉離子非依賴型的葡萄糖轉運蛋白1（GLUT₁）透過血腦屏障進入腦組織，而GLUT₁在腦毛細血管內皮細胞管腔內膜面和近腔膜面的表達最為豐富，被認為是BBB上最高效的轉運系統之一。腦內的GLUT1運載力極高，相比BBB上其他營養物質的轉運載體，其轉運能力甚至高于氨基酸或羧酸轉運系統的50倍，且運轉速率非常快，因此成為腦靶向藥物修飾時常用的靶點。同時“瓦博格效應”（Warburg Effect）表明，腫瘤細胞即使在供氧充足的條件下也仍然以糖酵解作為產能的主要方式，致使腫瘤細胞表面過表達GLUT1以維持腫瘤細胞的能量代謝。此外，深入的構效關系研究發現，當對葡萄糖的C6位進行修飾時，能最大程度地保留與轉運蛋白GLUT₁的親和力。本課題組之前的研究也表明，藥物或脂質體經葡萄糖基化后，能夠特異性識別GLUT₁，具有一定的腦靶向性，從而能夠增加藥物在腦內的分布。