[發明專利]分枝葡萄糖和生物素介導的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料

在審

• 申請號: 202110607739.9
• 申請日: 2021-06-01
• 公開（公告）號: CN113368256A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 吳勇;海俐;郭麗;周琳
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/337;A61K45/00;A61K47/54;A61K49/00;A61P25/00;A61P35/00
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1.一種分枝葡萄糖和生物素共同介導的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料，其特征為該脂質材料由兩種分子構成：三分枝葡萄糖修飾的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料（配體材料a）為化合物Ⅰ所示結構或其藥學上可接受的鹽或水合物，雙分枝生物素修飾的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料（配體材料b）為化合物Ⅱ所示結構或其藥學上可接受的鹽或水合物，將配體材料a、b聯合使用共同修飾于脂質體表面，實現腦膠質瘤雙重智能靶向：

。

2.根據權利要求1所述的葡萄糖修飾的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料（配體材料a）的結構特征在于：以經1,3-丙二醇鏈延長的季戊四醇為分枝骨架，其中三端通過酯化反應連接葡萄糖基，另一端則與膽固醇-寡聚乙二醇通過酯縮合相連。

3.根據權利要求1所述的生物素修飾的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料（配體材料b）的結構特征在于：膽固醇經過與四甘醇、丁二酸的多個縮合反應延長橋鏈，再通過甘氨酸分子引入氨基用以連接雙分枝生物素中間體。

4.根據權利要求3所述的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料（配體材料b）的結構，其合成路線特征在于：以膽固醇為原料，3位的羥基通過TsCl活化后與四甘醇成醚得到膽固醇-四甘醇衍生物，再依次與丁二酸酐反應、與四甘醇縮合，所得化合物再與Boc保護的甘氨酸（N-叔丁氧基羰基甘氨基）縮合，繼而經CF₃COOH脫保護暴露出游離氨基，從而與雙分枝生物素靶向中間體部分縮合得到目標化合物。

5.根據權利要求1所述的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料作為藥物載體在制備腦膠質瘤靶向藥物中的應用。

6.根據權利要求1所述的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料所制成的腦膠質瘤靶向脂質體，其特征在于，包括膜材與活性劑，所述的膜材為磷脂雙分子層，由卵磷脂、膽固醇以及脂質體配體材料組成，其中，各組分配比關系如下：膽固醇和磷脂的摩爾比為1：2，脂質體配體材料的摩爾含量為膽固醇和磷脂的總摩爾數的0.8~10%；本發明所述的活性劑采用治療劑或顯影劑，活性劑的劑量可以依據包含在甾體中的活性劑來調整，其中按重量百分數計算，活性劑占總脂質的0.1％-50％；水化液為pH 7.4的0.01 M磷酸鹽緩沖液（PBS）。

7. 根據權利要求1所述的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料所制成的腦膠質瘤靶向脂質體，其特征在于，根據上述組分配比關系，采用薄膜水化法制備腦膠質瘤靶向脂質體，可制備得到粒徑及Zeta電位穩定的腦膠質瘤靶向脂質體，其脂質體粒度為120 nm左右，包封率大于85%。

8.根據權利要求1所述的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料所制成的腦膠質瘤靶向脂質體，其特征在于，所述磷脂本發明中采用卵磷脂。

9.根據權利要求1所述的腦膠質瘤靶向智能脂質體材料所制成的腦膠質瘤靶向脂質體，其特征在于，本發明所述的活性劑采用治療劑紫杉醇，顯影劑采用CFPE。