[發明專利]氨基甘油類化合物中雜質的測定方法

在審

• 申請號: 202110604049.8
• 申請日: 2021-05-31
• 公開（公告）號: CN115479996A
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: 顧盼;郭仁平;陳露;田懷茹;徐漢敏;危軍;吳靈靜;趙棟;王晶翼
• 申請（專利權）人: 蘇州科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京華進京聯知識產權代理有限公司 11606
• 代理人: 王勤思

本發明涉及一種氨基甘油類化合物中雜質的測定方法，包括以下步驟：以含異氰酸酯取代基團的芳烴或烷烴化合物作為衍生化試劑，對目標檢測化合物進行柱前衍生化，得到衍生產物；以及采用高效液相色譜法對所述衍生產物進行檢測。該測定方法可以實現雜質峰和主成分峰的有效分離，是氨基甘油類化合物質量控制的有效測定方法，從而最終保證產品質量和臨床用藥安全。

技術領域

本發明涉及藥品檢測技術領域，特別是涉及一種氨基甘油類化合物中雜質的測定方法。

背景技術

3-甲氨基-1,2-丙二醇和3-氨基-1,2-丙二醇均為非離子型造影劑碘普羅胺的重要原料，在合成過程中會生成多種胺類副產物(如3-甲氨基-1,2-丙二醇中的2-甲氨基-1,3-丙二醇和1,3-二甲氨基-2-丙醇等、3-氨基-1,2-丙二醇中的2-環氧乙烷甲胺和1-氨基-3-氯-2-丙醇等)。此外，中間體或藥物中多存在上述化合物的殘留，而雜質含量的多少將直接影響終端產品碘普羅胺的純度及臨床用藥的安全性。因此，需開發并建立專屬、靈敏、可靠的特定雜質分析方法以充分把控產品質量。

氨基甘油類化合物，例如3-甲氨基-1,2-丙二醇、2-甲氨基-1,3-丙二醇、1,3-二甲氨基-2-丙醇、3-氨基-1,2-丙二醇、2-環氧乙烷甲胺以及1-氨基-3-氯-2-丙醇，其共同特點為結構中不含共軛體系、無紫外吸收，且沸點普遍較高(多為250℃以上)、粘度較大，故無法直接用液相體系紫外檢測器檢測，若以氣相色譜法直接進樣則易造成進樣口殘留或污染且峰形展寬拖尾嚴重。梅蘇寧等人在《分析科學學報》上發表了一種衍生化氣相色譜法測定3-氨基-1,2-丙二醇的方法，以三氟乙酸酐為衍生劑，將3-氨基-1,2-丙二醇試樣先進行衍生化形成具有良好揮發性和極強電負性的衍生物，再通過氣相色譜法檢測其衍生物。該方法因所用衍生化試劑三氟乙酸酐揮發性較強，過程控制難度較大，且易生成其他衍生副產物，雜質峰和主成分峰無法有效分離，從而影響對化合物純度的判定。

發明內容

基于此，有必要提供氨基甘油類化合物中雜質的測定方法，能夠更簡單更有效地測定氨基甘油類化合物中的雜質。

本發明的一個方面，提供了一種氨基甘油類化合物中雜質的測定方法，包括以下步驟：

以含異氰酸酯取代基團的芳烴或烷烴化合物作為衍生化試劑，對目標檢測化合物進行柱前衍生化，得到衍生產物；以及

采用高效液相色譜法對所述衍生產物進行檢測。

在其中一些實施例中，所述衍生化試劑選自異氰酸乙酯、異氰酸芐酯、鄰甲苯異氰酸酯和4-氯苯異氰酸酯中的任意一種，優選地，所述衍生化試劑為4-氯苯異氰酸酯。

在其中一些實施例中，所述高效液相色譜法采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相的反相高效液相色譜柱。

在其中一些實施例中，所述高效液相色譜法采用流動相為濃度0.01％～2％的酸性水溶液和有機溶劑。

在其中一些實施例中，所述酸性水溶液選自三氟乙酸水溶液、磷酸水溶液或甲酸水溶液，優選地，所述的酸性水溶液選自三氟乙酸水溶液，更優選地，所述三氟乙酸水溶液中三氟乙酸的濃度為0.05％～1％，例如0.05％。

在其中一些實施例中，所述有機溶劑選自乙腈、異丙醇、乙醇、甲醇和二甲基甲酰胺中的一種或多種，例如有機溶劑為乙腈。

在其中一些實施例中，所述高效液相色譜法采用分段梯度洗脫，洗脫時間為45min～60min，流動相流速為0.8mL/min～1.2mL/min。