[發明專利]基于CHKα的非代謝功能作為癌癥治療、診斷和預后預測之靶標的應用

有效

• 申請號: 202110602766.7
• 申請日: 2021-05-31
• 公開（公告）號: CN113391069B
• 公開（公告）日: 2023-10-27
• 發明（設計）人: 請求不公布姓名;劉銳;馬清霞;邵飛
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;G01N33/573;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙偉敏

本發明屬于腫瘤醫學的技術領域，涉及基于CHKα的非代謝功能作為癌癥治療、診斷和預后預測之靶標的應用。本發明通過對膽堿激酶α(CHKα)在人癌癥中腫瘤發生發展的機制進行分析，利用CHKα的非代謝功能在磷脂酰膽堿合成的調節、糖代謝(糖酵解)、谷胱甘肽合成、脂滴脂解、β?氧化以及腫瘤生長中的作用，為癌癥治療、診斷和預后預測提供了新的作用靶標。

技術領域

本發明屬于腫瘤醫學的技術領域，涉及基于CHKα的非代謝功能作為癌癥治療、診斷和預后預測之靶標的應用。

背景技術

膽堿激酶催化游離的膽堿磷酸化為磷酸膽堿，磷酸膽堿進一步被磷酸膽堿胞基轉移酶轉化為胞苷二磷酸膽堿，以及被膽堿磷酸轉移酶轉化為磷脂酰膽堿。膽堿激酶α促進腫瘤細胞增殖及生存，在40％–60％的人類腫瘤中高表達，與多個腫瘤的差預后正相關，在腫瘤的發生發展中發揮作用。但是膽堿激酶α(CHKα)增強腫瘤進展的具體機制尚不確切。

細胞代謝重新編程是腫瘤細胞的特征。腫瘤細胞中的諸多代謝酶的非代謝功能越來越受到人們的關注，并且在腫瘤的發生發展中發揮著重要作用。例如丙酮酸激酶(PKM)的蛋白激酶功能、磷酸甘油酸激酶(PGK)的蛋白激酶功能、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PCK)的蛋白激酶功能等。

腫瘤細胞中活性氧及氧化應激增加，谷胱甘肽的合成可以抵消氧化應激并促進腫瘤進展，而胱硫醚β合成酶(CBS)的磷酸化可以促進谷胱甘肽的合成。

脂滴由極性的兩親性單層磷脂包圍，其結構蛋白為脂滴包被蛋白(PLIN)。脂滴調節中性脂質的水解，例如甘油三酸酯、甾醇酯和視黃酯，它們被用于脂肪酸氧化的能量生產、膜的生物發生，以及蛋白質修飾等，從而對于腫瘤細胞的生長至關重要。

發明內容

本發明的目的在于對膽堿激酶α(CHKα)在人癌癥中腫瘤發生發展的機制進行分析，利用CHKα的非代謝功能在磷脂酰膽堿合成的調節、糖代謝(糖酵解)、谷胱甘肽合成、脂滴脂解、β-氧化以及腫瘤生長中的作用，提出了基于CHKα調節的非代謝功能作為癌癥治療、診斷和預后預測之靶標的應用。

本發明是采用以下的技術方案實現的：

本發明提供了一種基于CHKα的非代謝功能作為癌癥治療、診斷之靶標的應用，所述應用包括：

(1)確定檢測患者癌細胞或者患者血液中包含：與參考水平相比升高的CBS Y484位點磷酸化水平、CHKαS279位點磷酸化水平、CHKαK247位點乙酰化水平、PLIN2 Y232位點磷酸化水平、PLIN3 Y251位點磷酸化水平、烯醇酶1(ENO1)Y44位點磷酸化水平、CHKα的C303和C307之間形成分子內二硫鍵；以及

(2)用抑制方法阻斷CHKα蛋白激酶活性激活、CBS Y484位點磷酸化、CHKαS279位點磷酸化、CHKαK247位點乙?；?、PLIN2 Y232位點磷酸化、PLIN3 Y251位點磷酸化、烯醇酶1(ENO1)Y44位點磷酸化水平、CHKα的C303和C307之間形成分子內二硫鍵中的一種或兩種以上狀態；和/或

(3)預測患者對治療方法的有利響應；

所述參考水平是來自非癌細胞或早期癌細胞或者患者血液的水平。

優選地，所述癌癥是口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系統癌癥、泌尿生殖系統癌癥、胃腸癌、中樞或周圍神經系統組織癌、內分泌或神經內分泌系統癌癥或造血系統癌癥、膠質瘤、肉瘤、上皮癌、淋巴瘤、黑素瘤、纖維瘤、腦脊膜瘤、腦癌、腎癌、膽道系統癌癥、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞癌、利-弗勞梅尼瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、垂體瘤、腎上腺瘤、骨源性肉瘤腫瘤、神經內分泌系統腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、前列腺癌、食管癌、氣管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌或皮膚癌。