[發明專利]1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202110595985.7
• 申請日: 2021-05-29
• 公開（公告）號: CN113278021B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 詹潤;張超;李靜簡;宋艷民
• 申請（專利權）人: 天津全和誠科技有限責任公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 雷穎劼

本申請涉及醫藥中間體合成領域，具體公開了一種1,7?二氮雜螺[3.5]壬烷?7?甲酸叔丁酯及其草酸鹽的制備方法。一種1,7?二氮雜螺[3.5]壬烷?7?甲酸叔丁酯的制備方法為：以N?叔丁氧羰基?4?哌啶酮、丙二酸單乙酯、乙酸銨為起始原料，依次進行曼尼希反應、還原反應、鹵代、環合反應、純化得到純化1,7?二氮雜螺[3.5]壬烷?7?甲酸叔丁酯。本申請的制備方法操作簡單，適用于工業化大批量生產。

技術領域

本申請涉及醫藥中間體合成領域，更具體地說，它涉及一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸鹽的制備方法。

背景技術

1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(CAS：1180112-41-7)是一種重要的醫藥中間體，常作為蛋白抑制劑等物質的合成原料。目前，1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法鮮有報道。

相關技術中，公開號為WO2017216726A1的專利SUBSTITUTED PYRIDINES ASINHIBITORS OF DNMT1記載了一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法：以N-Boc-4-亞甲基哌啶和氯磺酰異氰酸酯為反應原料，依次經過硫代硫酸鹽-氫氧化鉀水溶液處理、乙酸乙酯萃取，得到有機相，向有機相中添加硼烷-二甲基硫醚絡合物，在70℃下攪拌12h得到1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。

針對上述相關技術，氯磺酰異氰酸酯對水分敏感，在硫代硫酸鹽-氫氧化鉀水溶液處理時，未反應的氯磺酰異氰酸酯易與水分劇烈反應，產生有毒煙霧；而硼烷-二甲基硫醚絡合物在常溫下為易燃有毒氣體，其在70℃反應溫度下易發生爆炸，為了保證生產安全性，上述相關技術中1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯只能進行少量生產。

因此，本申請人開發了一種能夠進行大批量生產1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成路線。

發明內容

為了實現1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯大批量生產，本申請提供一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸鹽的制備方法。

第一方面，本申請提供的一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法，采用如下的技術方案：

一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法，包括以下制備步驟：

S1、以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸單乙酯、乙酸銨為起始原料，在反應介質中進行曼尼希反應，得到4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；

S2、將4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在還原劑的作用下進行還原，得到4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

S3、將4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在鹵化試劑的作用下鹵代，繼續在堿性條件下環合得到1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；

S4、將1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯進行純化，得到純化1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。

通過采用上述技術方案，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸單乙酯、乙酸銨作為原料，安全無毒，且各步驟的反應原理簡單，其反應過程可控，操作安全性高，適用于大規模工業生產，除此之外，此合成路線的各步驟收率較高，經濟效益較好。

優選的，所述步驟S1中N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸單乙酯、乙酸銨的摩爾比為1:1:(1～3)，反應介質為乙醇、甲醇和乙酸中的任意一種，反應溫度為80～85℃，保溫反應時間為0.5～1.5h。

優選的，所述步驟S1中反應時間為1h。