[發明專利]1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 202110595985.7
• 申請日: 2021-05-29
• 公開（公告）號: CN113278021B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發明（設計）人: 詹潤;張超;李靜簡;宋艷民
• 申請（專利權）人: 天津全和誠科技有限責任公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10;C07C55/07;C07C51/41
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 雷穎劼

1.一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，包括以下制備步驟：

S1、以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸單乙酯、乙酸銨為起始原料，在反應介質中進行曼尼希反應，得到4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、丙二酸單乙酯、乙酸銨的摩爾比為1:1:(1～3)，反應介質為乙醇、甲醇和乙酸中的任意一種，反應溫度為80～85℃，保溫反應時間為0.5～1.5h；

4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的結構式如下：

；

S2、將4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在還原劑的作用下進行還原，得到4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；所述還原劑為四氫鋁鋰溶液，4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯與還原劑的摩爾比為1:1.1，還原反應溫度為0～10℃，保溫反應時間為0.5～1.5h；

4-氨基-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯反應成4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的反應式如下：

；

S3、將4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在鹵化試劑的作用下鹵代，繼續在堿性條件下環合得到1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯；所述鹵化試劑為四溴化碳-三苯基磷體系，所述鹵化反應的溫度為15～25℃，所述鹵化反應的時間為10～14h，所述堿性條件為氫氧化鉀的醇溶液或氫氧化鈉的醇溶液，4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:(1～2)，所述環合反應溫度為15～25℃，所述環合反應時間為0.5～1.5h；

4-氨基-4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯鹵化環合得到1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的反應式如下：

；

S4、將1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯進行純化，得到純化的1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。

2.根據權利要求1所述的一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于：所述步驟S1中保溫反應時間為1h。

3.根據權利要求1所述的一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于：所述步驟S3中環合反應的溫度為20℃。

4.根據權利要求1所述的一種1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于：所述步驟S4中1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯先與三氟乙酸酐反應，再與碳酸鉀反應，所述1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和三氟乙酸酐的摩爾比為1:1.2，1,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯和碳酸鉀的摩爾比為1:3。