[發明專利]一種唑吡坦的制備方法

有效

• 申請號: 202110595056.6
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113264932B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 錢良友;尹玉斌;鐘林波;伍冰冰;杜建邦
• 申請（專利權）人: 湖南千金湘江藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07C59/255;C07C51/41
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 楊千尋;馮振寧

本發明公開了一種唑吡坦中間體的制備方法，通過對還原N，N，6?三甲基?2?(4?甲基苯基)?咪唑并[1，2?α]吡啶?3?氯代乙酰胺鹽酸鹽制備唑吡坦中間體N，N，6?三甲基?2?(4?甲基苯基)?咪唑并[1，2?α]吡啶?3?乙酰胺鹽酸鹽的過程中的工藝優化及參數調整，在使用10％鈀炭催化劑，結合0.02～0.09MPa氫氣壓力的反應條件，促進N，N，6?三甲基?2?(4?甲基苯基)?咪唑并[1，2?α]吡啶?3?氯代乙酰胺鹽酸鹽的轉化效果，降低副反應及雜質的產生，提高產品收率，解決了唑吡坦生產中，更具體的是還原反應制備N，N，6?三甲基?2?(4?甲基苯基)?咪唑并[1，2?α]吡啶?3?乙酰胺鹽酸鹽過程中的產品合成收率低的問題，降低酒石酸唑吡坦的生產成本。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，更具體地，涉及一種唑吡坦的制備方法。

背景技術

酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)，化學名稱：N，N，6－三甲基-2-(4－甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙酰胺-L-(+)-酒石酸鹽，分子式：(C₁₉H₂₁N₃O)₂.C₄H₆O₆，分子量：764.88，化學結構如下所示：

酒石酸唑吡坦是一種新型的鎮靜安眠藥，屬于第三代非苯二氮類安眠藥，可以顯著縮短睡眠潛伏期，在臨床上安眠作用起效快，可用于入睡困難的患者，其作用機制是通過選擇性地與中樞神經系統的ω1-受體亞型的結合，產生藥理作用，是ω1-受體亞型的完全激動劑。

酒石酸唑吡坦通過唑吡坦中間體和酒石酸制成，CN111057053A公開了一種唑吡坦的制備方法，其采用馬來酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經過環合、酯化、氯化、偶聯和酯胺交換等一系列反應高收率制備唑吡坦。但是該專利使用三氯氧磷鹵化試劑、無水乙醚，操作過程安全風險性相對較高，工業化生產收率難以保證，其并不適合工業化生產。US4492695A、US4794185和US6407240公開了唑吡坦的合成路線均采用了劇毒物質，生產的產品不適用于藥用原料。現有技術中企業制備酒石酸唑吡坦的合成工藝，是采用N,N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺為原料，經縮合、氯化、還原等制備唑吡坦的過程中，存在的主要問題還是唑吡坦的合成收率低、成本高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有工藝中的合成收率低、成本高的不足，提供一種唑吡坦的制備方法。

本發明的目的通過以下技術方案予以實現：

一種唑吡坦中間體的制備方法，制備步驟包括：

將N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-氯代乙酰胺鹽酸鹽、甲醇混合，在保護氣體氛圍下，加入10％鈀炭催化劑混懸液，真空換氣后，在25～45℃下，通氫氣至壓力為0.02～0.09MPa，攪拌，吸氫反應，排氫氣，過濾，提純干燥得唑吡坦中間體，即N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙酰胺鹽酸鹽，反應式如下：

本發明對唑吡坦合成工藝中還原反應制備N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-α]吡啶-3-乙酰胺鹽酸鹽的工藝控制，通過對鈀炭催化劑的催化效應，結合對氫氣壓力的控制，提高原料的正反應，提高產品的收率。

進一步地，所述10％鈀炭催化劑的為干基鈀炭，為金屬負載蛋殼型，鈀更多的是負載在外表面，還原態鈀占比為20～30％；所述鈀炭比表面積900～1000m²/g，粒徑為20～25μm，活性炭顆粒粒徑分布窄，產品均一性好。

進一步地，所述通氫氣至壓力為0.02～0.04MPa。