[發明專利]甲磺酸阿美替尼晶型及其制備方法和醫藥用途

在審

• 申請號: 202110594033.3
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN115403564A
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 楊寶海;林青;何雷;王小雷;連小剛
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明提供了甲磺酸阿美替尼晶型及其制備方法和醫藥用途。本發明的制備方法操作簡單、重現性好，可以穩定的制備目標晶型，制備得到的晶型具有良好的穩定性，收率高、純度好、流動性好，非常適合工業化。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及甲磺酸阿美替尼的多晶型，具體地，涉及甲磺酸阿美替尼的晶型A、晶型B和晶型C及其制備方法和醫藥用途。

背景技術

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受體家族的一員。通過與其配體-例如表皮生長因子(EGF)的結合，EGFR在細胞膜上可以形成同源二聚體，或者與家族中其他的受體(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成異源二聚體。這些二聚體的形成，可引起EGFR細胞內關鍵的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活細胞內多個下游的信號通路。這些細胞內信號通路在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳導通路失調，包括配體及受體的表達增高、EGFR基因擴增以及突變等，可促進細胞向惡性轉化，并在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌藥物開發的合理靶點。

PCT/CN2015/091189公開了一種小分子EGFR抑制劑，式Ⅰ化合物，其化學名為N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，結構如下：

該小分子EGFR抑制劑可以高選擇性抑制EGFR T790M突變體，且對野生型EGFR沒有或低度活性。由于這一高選擇性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮膚和胃腸道的損傷，以達到治療EGFR T790M繼發突變耐藥的腫瘤。另外，同時保留了對EGFR激活突變體(包括L858R EGFR、外顯子19缺失delE746_A750)的抑制活性。

本發明中的甲磺酸阿美替尼是式Ⅰ所示化合物的甲磺酸鹽，專利PCT/CN2016/111717公開了甲磺酸阿美替尼的晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ及其制備方法。

發明人在研究過程中發現現有的甲磺酸阿美替尼的晶型，存在引濕性高的問題。引濕性高，藥物易吸潮，穩定性較差，會對藥品質量造成一定的風險。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術甲磺酸阿美替尼引濕性高、穩定性差的問題，同時希望能夠尋求到新的甲磺酸阿美替尼的新晶型，為藥物制劑的研究提供更多的選擇。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

本發明一方面提供一種甲磺酸阿美替尼的晶型，所述晶型為晶型A，該晶型采用了X-射線粉末衍射表征，使用的Cu-Ka輻射，存在特征峰的2θ角為8.25，10.07，12.31，15.34，16.38，18.36，18.76，19.71，20.09，20.69，23.07，24.60，28.61±0.2°。

本發明所述甲磺酸阿美替尼的晶型A具有與說明書附圖圖1基本相同的XRPD圖譜。

本發明還提供一種甲磺酸阿美替尼晶型A的制備方法，主要包括如下步驟：

①一定溫度條件下將阿美替尼游離堿與脂肪醚混合，得到混懸液；

②一定溫度條件下將等摩爾的甲磺酸經脂肪醚稀釋后加入所述阿美替尼游離堿的混懸液中使其成鹽；

③一定溫度條件下攪拌、過濾、收集固體、干燥，得到甲磺酸阿美替尼晶型A。

在本發明優選的實施例中，步驟①～③中溫度為0～30℃，優選15～25℃，更優選20℃。

在本發明優選的實施例中，脂肪醚為C2～C6的脂肪醚，優選甲基叔丁基醚和異丙醚，更優選甲基叔丁基醚。