[發明專利]阿美替尼二甲磺酸鹽、晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110592093.1
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN115403563A
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 連小剛;劉夢瑜;林青;魏娜;趙海霞
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07C309/04;C07C303/32;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明公開了阿美替尼二甲磺酸鹽、晶型及其制備方法和應用，其結構如式I所示。具體而言，公開了阿美替尼二甲磺酸鹽及其晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J，以及上述晶型的制備方法和應用。本發明的制備方法簡便易行、適合工業化放大生產，制備的阿美替尼二甲磺酸鹽晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J具有良好的溶解度和穩定性，有利于藥物制劑的制備和儲存。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種阿美替尼二甲磺酸鹽、該鹽的晶型及其制備方法和應用。

背景技術

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受體家族的一員。通過與其配體-例如表皮生長因子(EGF)的結合，EGFR在細胞膜上可以形成同源二聚體，或者與家族中其他的受體(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成異源二聚體。這些二聚體的形成，可引起EGFR細胞內關鍵的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活細胞內多個下游的信號通路。這些細胞內信號通路在細胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信號傳導通路失調，包括配體及受體的表達增高、EGFR基因擴增以及突變等，可促進細胞向惡性轉化，并在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌藥物開發的合理靶點。

EGFR抑制劑可以高選擇性抑制EGFR T790M突變體，且對野生型EGFR沒有或低度活性。由于這一高選擇性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮膚和胃腸道的損傷，以達到治療EGFR T790M繼發突變耐藥的腫瘤。另外，同時保留了對EGFR激活突變體(包括L858REGFR、外顯子19缺失delE746_A750)的抑制活性。由于該小分子EGFR抑制劑具有更高的選擇性和安全性，有望開發成臨床一線治療藥物。

專利PCT/CN2016/111717中開發出了一種小分子EGFR抑制劑(式Ⅱ化合物，化學名稱為：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯?；０?，結構如下：

并且在專利中公開了阿美替尼甲磺酸單鹽的六種晶型，分別為甲磺酸鹽晶型I、甲磺酸鹽晶型II、甲磺酸鹽晶型III、甲磺酸鹽晶型IV、甲磺酸鹽晶型V和甲磺酸鹽晶型VI。但并未公開有關阿美替尼二甲磺酸鹽的多晶型。

發明內容

發明人發現了阿美替尼存在二甲磺酸鹽的形式，通過深入研究阿美替尼二甲磺酸鹽的不同的聚集狀態，得到了十種阿美替尼二甲磺酸鹽的多晶型物。阿美替尼二甲磺酸鹽可以大大改善阿美替尼甲磺酸單鹽化合物的理化性質，例如溶解性、化學穩定性，并提高了工藝可操作性，從而篩選出適于藥學上可接受的最適合的聚集狀態，為藥物開發提供科學依據。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

在本發明中，提供式I化合物N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯?；０范谆撬猁}。

阿美替尼二甲磺酸鹽，中文名：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺二甲磺酸鹽，英文名：N-(5-((4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamidedimethanesulfonate。

在本發明優選的方案中，所述阿美替尼二甲磺酸鹽為晶型或無定形。

在本發明優選的方案中，晶型包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J。