[發明專利]一種抗乙肝病毒化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110591647.6
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113264917B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 張雷;曾春梅;李晶
• 申請（專利權）人: 華南理工大學;中山市華南理工大學現代產業技術研究院
• 主分類號: C07D333/80
• 分類號: C07D333/80;C07D409/04;A61P31/20;A61K31/4025
• 代理公司: 深圳市精英專利事務所 44242
• 代理人: 巫苑明

本發明公開了一種抗乙肝病毒化合物及其制備方法和應用；所述制備方法包括以下步驟：(1)將5?氟?11?(吡咯烷?1?基)?8H?二苯并[3,4；6,7]環庚并[1,2?b]噻吩?8?酮溶于第一有機溶劑中，降溫至0℃后，加入NBS，攪拌均勻后，轉移至25℃下反應得到5?氟?2?溴?11?(吡咯烷?1?基)?8H?二苯并[3,4；6,7]環庚[1,2?b]噻吩?8?酮；(2)將5?氟?2?溴?11?(吡咯烷?1?基)?8H?二苯并[3,4；6,7]環庚[1,2?b]噻吩?8?酮、堿試劑、催化劑以及硼酸化合物溶于第二有機溶劑中，在25℃?100℃發生偶聯反應，得到抗乙肝病毒化合物。本發明制備得到的化合物，經生物活性檢測，對肝細胞內HBV的cccDNA具有抑制作用，且對正常肝細胞毒性低，可用于預防、處理、治療或減輕乙肝患者病毒感染性疾病。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，尤其涉及一種抗乙肝病毒化合物及其制備方法和應用。

背景技術

乙型病毒性肝炎，簡稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒感染機體后引起的疾病。乙肝病毒在人體內連續不斷的復制會引起肝臟病變，嚴重危害患者健康。雖然乙肝疫苗的誕生大大降低了感染乙肝的風險，但世界各地每年還是有大量的人員感染乙型肝炎病毒，在龐大的感染人群中，據估計，全球每年有超過80萬人死于包括慢性活動性肝炎、乙肝相關肝硬化及原發性肝癌等在內的各類由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，在世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，乙型肝炎病毒(慢性感染)在一類致癌物清單中。

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，簡稱HBV)是一種全球常見的血液傳播病原體，某些患者可引起肝硬化和肝癌，甚至死亡。乙型肝炎病毒是引起乙型肝炎的病原體，屬嗜肝DNA病毒科，該科病毒包含正嗜肝DNA病毒屬和禽嗜肝DNA病毒屬兩個屬，引起人體感染的是正嗜肝DNA病毒屬。HBV感染是全球性的公共衛生問題。

HBV感染的肝細胞內穩定存在的共價閉合環狀DNA(cccDNA)是造成HBV感染持續、抗病毒治療停藥后病毒反彈的重要原因。現有研究認為，慢性乙型肝炎病毒患者被HBV感染的肝細胞內穩定存在的cccDNA是HBV的轉錄復制模板，其大量制造的HBV病毒和乙肝表面抗原(HBsAg)是導致感染者Anti-HBV免疫失能進而造成HBV長期持續攜帶的重要原因之一。現有Anti-HBV藥物難以有效清除或直接抑制肝內cccDNA是慢性乙肝難以治愈的關鍵瓶頸。

抗乙肝病毒常見的藥物有干擾素和核苷類似物。干擾素通過上調一系列抗病毒干擾素刺激基因改變乙肝病毒的cccDNA表觀基因組特性、抑制病毒復制或者刺激天然殺傷細胞活性發揮作用，但干擾素治療對于不同基因型病毒感染存在顯著的差異，并且只有約10％的病人可以實現持續的病毒學應答。核苷類似物通過抑制病毒由前基因組RNA到DNA逆轉錄過程，直接作用于病毒復制；長期核苷酸類似物治療可改善肝臟疾病、抑制肝臟代謝失代償、降低肝癌發病率及死亡率，但核苷酸類似物不直接作用于cccDNA池，并不能影響病毒轉錄與相關病毒蛋白的生成，故即便使用核苷酸類似物長期治療，HBsAg的清除率也是非常低的(0～5％)，且這些藥物只能功能性抑制乙肝病，難以實現對乙型肝炎病毒的功能性治愈。隨著人們對乙型肝炎病毒特征的了解，越來越多的靶向病毒不同生命周期的先導化合物進入臨床前或者臨床研究階段。長期以來，研究人員一直在探索抗乙肝病毒的機理，開發新的抗乙肝病毒的藥物。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種抗乙肝病毒化合物的制備方法。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：一種抗乙肝病毒化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將5-氟-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮溶于第一有機溶劑中，降溫至0℃后，加入NBS，攪拌均勻后，轉移至25℃下反應得到5-氟-2-溴-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮；