[發明專利]一種抗乙肝病毒化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110591647.6
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113264917B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 張雷;曾春梅;李晶
• 申請（專利權）人: 華南理工大學;中山市華南理工大學現代產業技術研究院
• 主分類號: C07D333/80
• 分類號: C07D333/80;C07D409/04;A61P31/20;A61K31/4025
• 代理公司: 深圳市精英專利事務所 44242
• 代理人: 巫苑明

1.一種抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將5-氟-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮溶于第一有機溶劑中，降溫至0℃后，加入NBS，攪拌均勻后，轉移至25℃下反應得到5-氟-2-溴-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮；

(2)將5-氟-2-溴-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮、堿試劑、催化劑以及硼酸化合物溶于第二有機溶劑中，在25℃-100℃發生偶聯反應，得到抗乙肝病毒化合物；

其中，所述硼酸化合物為5-甲醛基呋喃-2-硼酸。

2.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，第一有機溶劑為1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃中的至少一種。

3.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，5-氟-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚并[1,2-b]噻吩-8-酮溶與NBS的摩爾比為1：0.8-1.5。

4.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，堿試劑為磷酸鉀、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸鈉和碳酸銫中的至少一種。

5.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所述催化劑為鈀催化劑；所述鈀催化劑為醋酸鈀，雙三苯基膦二氯化鈀、四三苯基膦鈀、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀、雙(三-o-甲苯磷)鈀(0)、雙(三環己基膦)二氯化鈀、二(三苯基膦)醋酸鈀、雙(苯腈)氯化鈀，三(dba)二鈀-dba，三(二亞芐基丙酮)二鈀，芐基雙(三苯基膦)氯化鈀，雙(三叔丁基膦)鈀(0)、二(三苯基膦)二乙酸鈀(II)中的至少一種。

6.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，第二有機溶劑為1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃中的至少一種。

7.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，5-氟-2-溴-11-(吡咯烷-1-基)-8H-二苯并[3,4:6,7]環庚[1,2-b]噻吩-8-酮、硼酸化合物和堿試劑三者的摩爾比為1：0.9-1.5：2-4。

8.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒化合物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，反應溫度為40℃-60℃。

9.一種抗乙肝病毒化合物，其特征在于，采用權利要求1-8任一項所述的方法制備而成；所述抗乙肝病毒化合物為化合物12k；所述化合物12k的結構式為：

10.根據權利要求9所述的抗乙肝病毒化合物在制備抗乙肝病毒藥物中的應用，其特征在于，所述抗乙肝病毒藥物對肝細胞內HBV的cccDNA具有抑制作用。