[發明專利]pH和α-淀粉酶雙響應的負載有胰島素的水凝膠體系及制備

有效

• 申請號: 202110591295.4
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113456803B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 管驍;陳雅瓊;宋洪東
• 申請（專利權）人: 上海理工大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/06;A61K47/36;A61P3/10
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 李新新

本發明涉及一種pH和α?淀粉酶雙響應的負載有胰島素的水凝膠體系及其制備方法，水凝膠體系包括作為基質的海藻酸鈉水凝膠、多孔淀粉、糊化?回生高直鏈淀粉膜和胰島素，所述糊化?回生高直鏈淀粉膜覆蓋在多孔淀粉的外表面上，所述海藻酸鈉水凝膠包裹在多孔淀粉外，所述多孔淀粉中存在孔道和空腔，所述胰島素分布在海藻酸鈉水凝膠中及多孔淀粉的孔道和空腔內。與現有技術相比，本發明的水凝膠體系形成胰島素的pH和α?淀粉酶的雙重刺激響應性釋放，同時具有了可調節性梯度釋放胰島素特性。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種pH和α-淀粉酶雙響應的負載有胰島素的水凝膠體系及其制備方法。

背景技術

糖尿病因為其高發病率及其高繼發性作用，已經成為最影響人類健康的代謝性疾病。目前，皮下注射胰島素及其類似物是Ⅰ型糖尿病和晚期Ⅱ型糖尿病最有效的給藥方式，但考慮到糖尿病的病程長及其終生性特征，長期注射給藥的不便利及給病人帶來的痛苦和副作用，使得患者用藥的順應性和依從性極差，從而影響治療效果和患者的生活質量。由于胰島素經腸道吸收進入門靜脈和肝臟途徑比皮下注射更能模擬胰島素的正常生理分泌途徑，因此口服給藥作為典型的非侵入性給藥途徑，是重要的具有吸引力的開發方向。但胰島素口服的主要障礙之一是胃中酸和胃蛋白酶環境對胰島素的強烈破壞作用。胰島素包封和遞送系統被認為是解決該問題的有前途的方法，同時該系統可使胰島素在腸道中可控釋放。另外，胰島素注射的定量給藥或其它治療糖尿病的口服藥物的定量給藥，與因食物攝入后的血糖升高速率的不匹配，會導致患者血糖的不穩定，增加了低血糖風險，這也成為口服降糖藥物的障礙之一。所以，開發出安全有效的胰島素控釋傳遞體系是一項迫在眉睫且非常有意義的研究。

目前，環境敏感性材料由于對環境變化的快速響應和觸發式釋放方式，被廣泛用于胰島素的包封和遞送系統的研究。公開號為CN102908627A的中國發明專利公布了一種用于口服胰島素遞送的pH敏感性納米粒子，該pH敏感納米粒子由pH敏感聚合物、疏水物質、內部穩定劑、外部穩定劑內容物和胰島素組成，顯示良好的pH敏感性，糖尿病大鼠口服該納米粒子后血液葡萄糖含量顯著降低，但該專利采用的包埋材料為人工合成高分子聚合物，而人工合成高分子聚合物由于其制備過程復雜、引入化學物質較多、降解性差及存在安全性方面的隱患，在口服胰島素領域的應用被大大限制。

為克服上述合成高分子聚合物的缺陷，天然聚合物如天然多糖因其良好的生物相容性、易降解、無毒、親水性和易于形成凝膠的特性，成為胰島素包埋的優良材料。海藻酸鈉是一種典型的多糖，分子結構中存在大量游離的羧基，這使得海藻酸鈉在胃的酸性環境中收縮并在腸道的近中性環境中膨脹，這樣的特性使海藻酸鈉對于封裝的蛋白質和多肽類藥物是一種理想的天然pH敏感材料，可避免封裝的蛋白質和多肽類藥物在胃部惡劣環境中和腸道中被觸發式釋放。然而，由于疏松的網絡結構，純海藻酸鈉水凝膠對低分子量和親水性的胰島素的包封和保護效果不能令人滿意。為了克服這一缺點，近年來，由海藻酸鹽和其他天然聚合物形成的復合水凝膠已成為一種有吸引力的趨勢。論文(REACT?FUNCT?POLYM，SCI-US,2017,120,20)描述了一種用海藻酸鈉和卡拉膠復合制備的口服胰島素pH敏感水凝膠球，該水凝膠實現了在pH1.2時保護胰島素不受胃酸環境破壞，而在pH?7.4時溶脹，實現胰島素在腸道的漸進式釋放。但該水凝膠對胰島素的包封率較低，均低于30％，另外該水凝膠對pH的響應單一，即糖尿病患者服藥后的低血糖風險這一問題依舊沒有解決。

所以，仍需要進一步開發安全有效的口服胰島素負載體系。

發明內容

本發明的目的就是提供一種pH和α-淀粉酶雙響應的負載有胰島素的水凝膠體系及其制備方法。

本發明的目的通過以下技術方案實現：