[發明專利]萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110589539.5
• 申請日: 2021-05-28
• 公開（公告）號: CN113264859B
• 公開（公告）日: 2023-02-07
• 發明（設計）人: 莊春林;曲卓;張萬年;張樂;余建強;徐麗娟
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: C07C331/28
• 分類號: C07C331/28;C07C331/20;A61P11/00
• 代理公司: 寧夏三源鑫知識產權代理事務所(普通合伙) 64105
• 代理人: 孫彥虎

本發明提供了一種萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子，結構通式為：實驗表明，該萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子能夠靶向作用于Keap1蛋白，使Nrf2解離，其KD₂值為0.106μM～3.08μM，具有高的靶向性、專一性、選擇性。該萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子具有與SFN相當或比SFN更加優秀的抗炎活性，具有比SFN低的生物毒性，是一種潛在的用于治療氧化應激損傷所引發的疾病，尤其是氧化應激損傷引起的急性肺損傷的化合物。

技術領域

本發明屬于醫藥化學技術領域，具體涉及一種萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子及其制備方法和應用。

背景技術

氧化應激是指由機體產生的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)所介導的氧化與抗氧化物質失衡，從而引起機體組織細胞產生氧化損傷。氧化應激不僅可以直接導致機體細胞壞死，也可以通過激活機體內的氧化還原信號途徑導致細胞衰老、凋亡，甚至壞死。機體產生氧化損傷是導致許多疾病發病的基礎，也是機體多種疾病發病所共有的機制之一。大量研究表明，在腫瘤、Ⅱ型糖尿病、老年癡呆等疾病的發病過程有明顯的ROS反應增強，同時氧化應激損傷指標(如血清中MDA)水平顯著升高。因此，使用高活性、多功能抗氧化劑，清除ROS、減輕氧化應激反應成為治療多種疾病的新思路。

核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRf2)是一個富含亮氨酸拉鏈結構的轉錄因子，屬于Cap-n-collar(CNC)轉錄因子家族成員是細胞和機體對抗氧化應激損傷的中樞調控者，普遍表達于各種組織和細胞中。生理條件下，NRf2在細胞質中與Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1(Kelch-like ECH-associatedprotein 1,Keap1)結合，處于非活性、易降解的狀態，在內外界自由基和化學物質刺激時，NRf2與Keap1解離，進入細胞核與抗氧化反應元件(antioxidant response element,ARE)結合，啟動ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶體/分子伴侶等基因轉錄和表達以抵抗內外界的有害刺激。NRf2及其信號通路與腫瘤、糖尿病、神經系統疾病、慢性腎功能衰竭、哮喘、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病等多種疾病病理生理和發病過程密切相關，已成為廣受關注的藥物靶點。基于Keap1-NRf2系統的結構和機理知識，許多NRf2激活劑已被開發成潛在的治療藥物。根據它們的作用機制可分為兩類，共價結合：親電試劑與keap1結合使泛素結合酶從Keap1解離，從而使NRf2從構象改變的Keap1蛋白中解離；非共價結合：發生氧化應激時，Keap1-NRf2與泛素結合酶緊密結合，釋放出NRf2。而共價結合除共價修飾Keap1外，還可能與keap1其他半胱氨酸殘基相互作用，導致不可預測的副作用。

萊菔硫烷作為NRf2激活劑，具有優秀的抗癌癥、抗氧化損傷、抗阿爾茨海默癥以及抗肺損傷活性，但由于其與keap1共價結合的結合特性，很難達到治療的選擇性和專一性，增加了臨床開發的不確定性。研究表明，異硫氰酸酯基團(-N＝C＝S，以下記作-NCS)是萊菔硫烷的關鍵藥效基團，如何基于這一關鍵藥效基團，開發靶向性強，毒性低的NRf2激活劑，是當前研究的主要方向。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子，以解決現有技術中，萊菔硫烷作為NRf2共價激活劑，這種共價結合常常是不可逆結合，長期作用使得Nrf2異常持續活躍有致癌變可能，且室溫下不穩定、劑量難以控制以及選擇性、專一性差問題。

本發明還提供一種萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子的制備方法。

本發明還提供一種萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子在制備治療氧化應激損傷引發的疾病的藥物中應用。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種萘磺胺異硫氰酸酯類雙功能小分子，包括其可藥用的鹽、立體異構體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體、光學異構體、外消旋體、多晶型物、溶劑合物或經同位素標記之化合物，具有如式Ⅰ所示的通式：