[發(fā)明專利]嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110577983.5
• 申請(qǐng)日: 2021-05-26
• 公開（公告）號(hào): CN113307791B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)琳;王玉睢;高夢(mèng)康;喬振蕊;王國(guó)豪;宋德樸;陳英達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/506;A61P29/00;A61P1/10
• 代理公司: 鄭州芝麻知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41173
• 代理人: 張海青

本發(fā)明公開了嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有結(jié)構(gòu)通式Ⅰ以該化合物為活性成分的藥物不僅對(duì)TRPV1顯示出明顯的抑制活性，也能夠?qū)OR顯示出明顯的激動(dòng)活性。本發(fā)明還公開了上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，具有反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)。本發(fā)明還公開了上述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防TRPV1和/或MOR介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，該藥物不僅可阻斷外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳遞，還可減少與單一靶向相關(guān)的副作用，如MOR激動(dòng)劑引起的惡心、嗜睡和呼吸抑制以及TRPV1拮抗劑引起的傷害性熱感減弱和明顯的體溫升高，具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，疼痛的形式又分為急性痛和慢性痛。其中慢性痛往往持續(xù)一個(gè)月以上，對(duì)人類健康傷害很大；相關(guān)數(shù)據(jù)顯示全球成年人慢性疼痛發(fā)病率為30％，為了喚起人們對(duì)疼痛危害的關(guān)注，世界疼痛學(xué)會(huì)已經(jīng)將每年的10月11日定為世界鎮(zhèn)痛日。

目前使用的大多數(shù)強(qiáng)效止痛藥都是通過(guò)阿片受體發(fā)揮作用，阿片受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，一般分為四種亞型：μ阿片受體(MOR)、δ阿片受體(DOR)、κ阿片受體(KOR)和σ阿片受體(SOR)，其主要參與機(jī)體鎮(zhèn)痛和免疫應(yīng)答等生理功能的為MOR。MOR在丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)、藍(lán)斑核、伏隔核、海馬等17個(gè)腦部區(qū)域及脊髓Ⅱ?qū)由窠?jīng)元均有分布。激活MOR、抑制Ca²⁺內(nèi)流，可阻止痛覺(jué)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，一直被用作治療疼痛的最有效形式。但是MOR被持續(xù)激活，會(huì)引起MOR與G蛋白解偶聯(lián)，并對(duì)環(huán)磷腺苷酸(cAMP)的抑制能力減弱，致使MOR失敏，引起阿片耐受、呼吸抑制、成癮等不良反應(yīng)。

瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPV1)是主要在感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)的非選擇性離子通道，在腦內(nèi)如下丘腦、海馬和紋狀體區(qū)都有較為豐富的表達(dá)。TRPV1可被傷害性熱刺激酸、炎癥介質(zhì)、香草素類化合物、G-蛋白偶聯(lián)受體激活，引起Ca²⁺、Na⁺內(nèi)流，促使神經(jīng)元興奮，釋放P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等，參與機(jī)體的疼痛、炎癥、高血壓、免疫應(yīng)答、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道等生理和病理活動(dòng)。研究表明，拮抗TRPV1的激活能夠有效的緩解嚙齒動(dòng)物模型的炎癥和癌癥的疼痛行為。因此，TRPV1拮抗劑被認(rèn)為是治療疼痛的有前途的藥物。到目前為止，已有大量的TRPV1拮抗劑被設(shè)計(jì)開發(fā)出來(lái)，但由于在臨床研究過(guò)程中伴隨著體溫升高和傷害性熱感知喪失等副作用，阻礙了其進(jìn)一步的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡戒斷會(huì)使在背根節(jié)神經(jīng)元中的TRPV1受體功能增強(qiáng)，可能是解釋阿片類戒斷綜合癥中痛覺(jué)過(guò)敏新機(jī)制，聯(lián)合阿片受體和TRPV1受體間的相互作用是一種潛在的疼痛治療方法。雙靶點(diǎn)藥物不僅可以通過(guò)多種機(jī)制的組合產(chǎn)生協(xié)同治療效果，而且還可以減少較于單一靶向藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此發(fā)明一種TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)藥物具有廣泛的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的之一在于提供嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以該化合物作為活性成分的藥物不僅對(duì)TRPV1顯示出明顯的抑制活性，同時(shí)也能夠?qū)OR顯示出明顯的激動(dòng)活性。

本發(fā)明的目的之二在于提供嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。

本發(fā)明的目的之三在于提供嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防TRPV1和/或MOR介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之一采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動(dòng)雙靶點(diǎn)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有結(jié)構(gòu)通式Ⅰ：