[發明專利]嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110577983.5
• 申請日: 2021-05-26
• 公開（公告）號: CN113307791B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 嚴琳;王玉睢;高夢康;喬振蕊;王國豪;宋德樸;陳英達
• 申請（專利權）人: 河南大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/506;A61P29/00;A61P1/10
• 代理公司: 鄭州芝麻知識產權代理事務所(普通合伙) 41173
• 代理人: 張海青

1.嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物具有結構通式Ⅰ：

式中R為中的一種，Ar為鹵代苯基。

2.如權利要求1所述嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具體化合物為：

N-(4-溴苯基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(3,4-二氯苯基)-4-(4-(4-苯基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(2,5-二氯苯基)-4-(4-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺、

N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(4-(4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。

3.如權利要求1或2所述嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽包括與下列酸形成的鹽：鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、苯磺酸或琥珀酸。

4.如權利要求1或2所述的嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，合成路線A包括以下步驟：

(1)0℃下，將三乙胺滴加至2,4-二氯嘧啶的有機溶液中攪拌，向其中加入含取代基R的含氮雜環的有機溶液，反應得到化合物a；

(2)將步驟(1)制備得到的化合物a、哌嗪、無機堿依次加入到反應容器中，加入有機溶液攪拌溶解，加熱至95-105℃反應得到化合物b；

(3)0℃惰性氣體環境下，向反應容器中加入取代苯胺或含有胺基的芳香雜環化合物，加入有機溶劑溶解得到混合液，然后將三光氣的有機溶液加入至混合液中，反應后再向其中加入步驟(2)制備得到的化合物b，于20-37℃下反應得到化合物Ⅰ；

合成路線B包括以下步驟：

(4)將苯胺溶于有機溶劑中，室溫攪拌下依次加入冰醋酸、Boc-哌啶酮，反應后加入三乙酰氧基硼氫化鈉，反應得到化合物d；

(5)0℃下，將步驟(4)制備得到的化合物d溶解于有機溶劑中，向其中加入三氟乙酸，20-37℃下反應得到化合物e；

(6)0℃下，將三乙胺加入到2,4-二氯嘧啶的有機溶液中攪拌得混合液，向其中加入步驟(5)制備得到的化合物e的有機溶液，20-37℃下反應得到化合物f；

(7)0℃下，將步驟(6)制備得到的化合物f加入到反應容器中，加入有機溶液溶解得混合液，向混合液中加入三乙胺、丙酰氯，20-37℃下反應得到化合物g；

(8)將步驟(7)制備得到的化合物g、哌嗪、無機堿依次加入到反應容器中，加入有機溶液攪拌溶解，加熱至95-105℃反應得到化合物h；

(9)0℃惰性氣體環境下，向反應容器中加入取代苯胺或含有胺基的芳香雜環化合物，加入有機溶劑溶解得到混合液，然后將三光氣的有機溶液加入至混合液中，反應后再向其中加入步驟(8)制備得到的化合物h，于20-37℃下反應得到化合物Ⅰ。

5.如權利要求4所述的嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述路線A步驟(1)、(3)和路線B步驟(4)、(5)、(6)、(7)、(9)的有機溶液為二氯甲烷，路線A步驟(2)、路線B步驟(8)的有機溶液為N,N-二甲基甲酰胺。

6.一種藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包括權利要求1或2所述嘧啶基哌嗪脲類TRPV1拮抗/MOR激動雙靶點化合物或其藥學上可接受的鹽、及其藥學上可接受的載體。

7.如權利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊、丸劑、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑或注射液中的一種或幾種。