[發(fā)明專(zhuān)利]一種硝苯地平的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110574876.7
• 申請(qǐng)日: 2020-03-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113234009B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李孝常;李冰;鄧曉娟;王猛;孟憲科
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 合肥立方制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/90
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/90;B01J31/04
• 代理公司: 北京超凡宏宇專(zhuān)利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 付興奇

本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N硝苯地平的制備方法，屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。硝苯地平的制備方法，在含氮雜環(huán)羧酸催化劑的作用下，中間體鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯與3?氨基巴豆酸甲酯在C₁?C₄的低級(jí)脂族醇類(lèi)溶劑中發(fā)生加成反應(yīng)得到硝苯地平。加成反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，尤其使硝苯地平粗品的特殊雜質(zhì)含量顯著下降，因而大幅度簡(jiǎn)化了后續(xù)精制過(guò)程，為本品未來(lái)的批量生產(chǎn)提供了一種高效、簡(jiǎn)便的新方法。

本申請(qǐng)是2020年3月24日提交的、申請(qǐng)日為2020年3月24日、發(fā)明名稱(chēng)為“一種硝苯地平的制備方法”、申請(qǐng)?zhí)枮?02010215249.X的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種硝苯地平的制備方法。

背景技術(shù)

硝苯地平(Nifedipine)是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的二氫吡啶類(lèi)降壓藥物之一。化學(xué)名為：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

由于硝苯地平的分子結(jié)構(gòu)中二氫吡啶環(huán)上共有兩對(duì)左右對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的邊鏈—二甲酸二甲酯和二甲基，因而硝苯地平的常用合成路線為一步合成法。即經(jīng)典的Hantzsch二氫吡啶合成法的一個(gè)具體應(yīng)用。合成路線如下：

在實(shí)際應(yīng)用中，由于氨水堿性偏強(qiáng)，會(huì)發(fā)生較多的副反應(yīng)，從而生成較多的副產(chǎn)物，故多使用堿性偏弱的碳酸氫銨、醋酸銨替代氨水，可以使硝苯地平的產(chǎn)物純度提高，但提高不明顯。

于是，后續(xù)研究者采用3-氨基巴豆酸甲酯代替上述氨化試劑，并采取錯(cuò)時(shí)加料的方法，希望最大程度地減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。如CN1190422C先將鄰硝基苯甲醛與乙酰乙酸甲酯發(fā)生Knovennogel縮合反應(yīng)，使生成鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯中間體，再將3-氨基巴豆酸甲酯加入此反應(yīng)液中，在同一溶液中，使3-氨基巴豆酸甲酯與硝苯地平中間體發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物硝苯地平。反應(yīng)式具體如下：

這種錯(cuò)時(shí)加料、“兩步反應(yīng)一鍋燴”的工藝相較于上述“一步反應(yīng)一鍋燴”的工藝，產(chǎn)品純度有明顯提高。如中國(guó)藥典(2015年版)中載明的兩個(gè)氧化性雜質(zhì)含量均能控制在藥典規(guī)定限度以下，但殘余的起始原料—鄰硝基苯甲醛(基因毒性雜質(zhì))含量仍然有偏高的情況。原因是：雖然采取了錯(cuò)時(shí)加料措施，卻未將第一步反應(yīng)產(chǎn)物硝苯地平中間體(鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯)自第一步反應(yīng)液中沉淀分離出來(lái)，則第一步反應(yīng)中未作用的剩余起始原料(鄰硝基苯甲醛)及其他更多的未知工藝雜質(zhì)繼續(xù)被留在下一步反應(yīng)的反應(yīng)液中。而且殘留的鄰硝基苯甲醛很可能與3-氨基巴豆酸甲酯發(fā)生如下副反應(yīng)：

此雜質(zhì)在且在后續(xù)精制過(guò)程中較不易清除，并成為成品中最常見(jiàn)的工藝雜質(zhì)之一。尤其是繼續(xù)留在硝苯地平粗品中的鄰硝基苯甲醛很難在后續(xù)精制過(guò)程中被充分清除，或即使清除充分，卻會(huì)導(dǎo)致不應(yīng)有的產(chǎn)品損失，從而降低收率。

為了充分降低起始原料鄰硝基苯甲醛在終產(chǎn)品中的殘留量，并避免其與第二步反應(yīng)試劑—3-氨基巴豆酸甲酯發(fā)生不應(yīng)有的副反應(yīng)，將硝苯地平現(xiàn)有的“一步反應(yīng)一鍋燴”或“兩步反應(yīng)一鍋燴”方法改變?yōu)椤皟刹椒磻?yīng)兩鍋燴”的新工藝，將成為合成藥用級(jí)硝苯地平的一種新途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)的目的在于提供一種硝苯地平的制備方法，以便使硝苯地平粗品中基因毒性雜質(zhì)(鄰硝基苯甲醛)含量達(dá)標(biāo)，從而避免粗品精制過(guò)程中不應(yīng)有的產(chǎn)品損失，同時(shí)又能較大幅度地縮短反應(yīng)時(shí)間，提高生產(chǎn)效率。

本申請(qǐng)實(shí)施例提供一種硝苯地平的制備方法，在含氮雜環(huán)羧酸催化劑的作用下，中間體鄰硝基亞芐基乙酰乙酸甲酯與3-氨基巴豆酸甲酯在C₁-C₄的低級(jí)脂族醇類(lèi)溶劑中發(fā)生加成反應(yīng)，得到硝苯地平。