[發(fā)明專利]一種高收率的DL-扁桃酸的合成工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110571955.2
• 申請(qǐng)日: 2021-05-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113336636A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉鳳能;熊攀;陳璐;韓立峰;許嬌;王云峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖州柏特生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C51/08
• 分類(lèi)號(hào): C07C51/08;C07C59/50;C07C303/32;C07C309/24;C07C303/44;C07C253/00;C07C255/36
• 代理公司: 浙江千克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33246
• 代理人: 沈濤

本發(fā)明提供了一種高收率的DL?扁桃酸的合成工藝，具體地包括以下步驟：1、使用亞硫酸氫鈉處理苯甲醛得到苯甲醛亞硫酸氫鈉鹽；2、使用有機(jī)溶劑對(duì)苯甲醛亞硫酸氫鈉鹽進(jìn)行萃取，回收其中未反應(yīng)的苯甲醛，萃取完成后加入氰化鈉制得扁桃腈；3、加入無(wú)機(jī)酸后升溫保壓處理，使扁桃腈水解得到扁桃酸；4、對(duì)扁桃酸進(jìn)行純化。本發(fā)明通過(guò)加入了對(duì)苯甲醛亞硫酸氫鈉鹽的萃取步驟，不僅降低了因?yàn)榘蚕⑾憧s合導(dǎo)致產(chǎn)品純度下降的概率，且回收的苯甲醛可以返回原料中使用，在多輪反應(yīng)中能夠提高產(chǎn)率，扁桃腈的水解過(guò)程采用升溫保壓處理，可以減少無(wú)機(jī)酸的消耗量以及提高水解效率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了一種高收率的DL-扁桃酸的合成工藝，涉及扁桃酸合成技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

扁桃酸作為一種重要的醫(yī)藥原料，在醫(yī)藥工業(yè)可用于頭孢羥唑、血管擴(kuò)張藥環(huán)扁桃酸酯、滴眼藥羥芐唑、匹莫林等的中間體，此外在一些其他有機(jī)合成中也發(fā)揮重要作用，用途廣泛。

現(xiàn)有的扁桃酸合成技術(shù)大致有三類(lèi)，第一類(lèi)是以異丙苯法制苯酚的副產(chǎn)苯乙酮為原料，氯化得二氯苯乙酮，然后與稀堿反應(yīng)、水解，制得扁桃酸，第二類(lèi)是將苯甲醛與氰化物反應(yīng)得到扁桃腈，再將扁桃腈水解得到扁桃酸，第三類(lèi)是乙醇酸、苯及醋酸在硫酸的作用下反應(yīng)得到扁桃酸。

上述三種方法中，方法二被研究和報(bào)道較多，也是最為傳統(tǒng)的方法，通常是以苯甲醛、亞硫酸氫鈉、氰化鈉反應(yīng)或者以苯甲醛在有機(jī)溶劑中與無(wú)水氫氰酸反應(yīng)加成扁桃腈，扁桃腈經(jīng)分離后水解得到扁桃酸反應(yīng)液，反應(yīng)液經(jīng)過(guò)甲苯脫水除鹽、結(jié)晶等后處理過(guò)程得到粗品，粗品經(jīng)過(guò)有機(jī)溶劑重結(jié)晶得到產(chǎn)品。申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510021135.7的專利提供了一種扁桃酸的合成方法，該方法首先將苯甲醛與酸或堿混合，隨后向其中加入氰化氫反應(yīng)來(lái)得到扁桃腈，再進(jìn)行后續(xù)操作，該方法雖然避免了有機(jī)溶劑的使用，且對(duì)母液進(jìn)行一定程度上的循環(huán)利用，但是仍然存在產(chǎn)品收率低和純度低的問(wèn)題。申請(qǐng)?zhí)枮镃N201410133074.2的專利提供了一種DL-扁桃酸及衍生物的制備方法，該方法是苯甲醛類(lèi)化合物與氫氰酸在堿性催化劑作用下，氰化反應(yīng)得到扁桃腈，扁桃腈先進(jìn)行水合反應(yīng)合成DL-扁桃酰胺，然后再在高溫下進(jìn)行深度水解制備扁桃酸，得到的DL-扁桃酸和無(wú)機(jī)酸銨鹽的混合物再進(jìn)行有機(jī)溶劑除鹽處理，得到DL-扁桃酸粗品，再對(duì)粗品進(jìn)行提純得到最終產(chǎn)品，雖然該方法通過(guò)改進(jìn)提純步驟提高了產(chǎn)品純度，但仍然無(wú)法避免收率低的問(wèn)題，因?yàn)楸郊兹┰谥苽淞鞒讨袝?huì)因?yàn)楦狈磻?yīng)的發(fā)生而消耗。采用苯甲醛、亞硫酸氫鈉和氰化鈉作為原料時(shí)，產(chǎn)流程為將氰化鈉溶于水中，加入苯甲醛，攪拌下慢慢加入亞硫酸氫鈉的飽和溶液，加至一半時(shí)，加入碎冰，將析出的苯羥乙腈層從水層中分出。水層用苯萃取，蒸出苯，剩余物與苯羥乙腈層合并，加入鹽酸，在冷卻下水解，然后加熱除去過(guò)量的水和鹽酸，冷卻，濾出氯化銨和扁桃酸的混合物。把濾液蒸干，剩余物與以上固體合并，用冷苯洗滌。再用熱苯提取，提取液經(jīng)冷卻、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥，得到扁桃酸，該方法同樣地難以避免產(chǎn)率低下。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決上述問(wèn)題，提供了一種高收率的DL-扁桃酸的合成工藝，通過(guò)該工藝可以得到高純度和收率的DL-扁桃酸。

具體地，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：

一種高收率的DL-扁桃酸的合成工藝，包括以下步驟：

S1：在攪拌條件下向過(guò)量的亞硫酸氫鈉母液中逐漸加入苯甲醛反應(yīng)得到苯甲醛亞硫酸氫鈉鹽，隨后對(duì)溶液進(jìn)行降溫和離心處理，分離得到白色的苯甲醛亞硫酸氫鈉鹽固體；

S2：將S1中得到的白色固體溶于去離子水中，加入有機(jī)萃取劑對(duì)溶液中的苯甲醛進(jìn)行萃取，并分離得到萃取后的水相，在攪拌條件下向其中逐漸加入氰化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)生成扁桃腈，隨后將溶液靜置，分離得到有機(jī)相，用水洗滌，得到扁桃腈；

S3：將S2中得到的扁桃腈與去離子水和無(wú)機(jī)酸一同加入到在反應(yīng)器中，在50~80℃溫度和0.1~0.2MPa的恒定壓力下反應(yīng)，隨后將水分蒸干，得到混合固體，再將混合固體加入至乙酸乙酯中，使扁桃酸溶解，并過(guò)濾出剩余未溶解的氯化銨晶體；