[發(fā)明專利]一種2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸頻哪醇酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110571100.X
• 申請(qǐng)日: 2021-05-25
• 公開（公告）號(hào): CN113336780B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任文杰;張利劍;張琳;李帥;史瀟瑀;劉葵葵;趙國敏;李欣;劉文濤;湯漩;鄭德強(qiáng);段崇剛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省藥學(xué)科學(xué)院;山東海佑福瑞達(dá)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及制備4?[3?甲酰基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]苯甲腈的新方法，該化合物作為一種中間體用于合成克立硼羅。本發(fā)明所采用的方法是以羧酸酯為底物、異煙酸酯為催化劑的非鈀催化脫羧硼化法，與現(xiàn)有技術(shù)中以鹵代物做底物進(jìn)行的鈀催化偶聯(lián)硼化法相比，該方法具有操作安全、成本低、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸頻哪醇酯的方法，該化合物可用做制備克立硼羅的中間體。

背景技術(shù)

本技術(shù)領(lǐng)域中已公開的制備2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸頻哪醇酯(又名：4-[3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯氧基]苯甲腈，化合物Ⅰ)的方法有兩種，均為含鈀催化劑催化的通過聯(lián)硼酸頻那醇酯和鹵代芳烴發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng)，即通過Miyaura硼化反應(yīng)制備得到的。

第一種是專利US2017305936公開的方法，合成路線如下所示：

該方法是以含有縮醛結(jié)構(gòu)的溴代物為起始原料，與聯(lián)硼酸頻那醇酯發(fā)生Miyaura硼化反應(yīng)，接著在酸性條件下醛基脫保護(hù)得化合物Ⅰ。

第二種方法是專利WO2018115362和WO2018224923公開的方法，合成路線如下所示：

該方法的制備工藝共分兩步，首先起始物料2-溴-5-羥基苯甲醛與對(duì)氟苯甲腈在DMF中或在DMF與甲苯的混合溶劑中，以碳酸鉀為縛酸劑高溫反應(yīng)制得縮合中間體，所得中間體再進(jìn)行Miyaura硼化反應(yīng)得化合物Ⅰ。

現(xiàn)有的上述兩種方法存在以下不足：

1、第一種方法中，所用起始物料結(jié)構(gòu)復(fù)雜需自行制備，制備過程較為復(fù)雜，而且目標(biāo)產(chǎn)物的收率不高。

2、第二種方法的副反應(yīng)多，收率不理想，如專利WO2018115362中兩步反應(yīng)的收率分別為71％和54％，專利WO2018224923中兩步反應(yīng)的收率分別為59.6％和72.7％。原因在于起始物料2-溴-5-羥基苯甲醛在參與反應(yīng)時(shí)，除了有目標(biāo)中間體的生成以外，還會(huì)發(fā)生以下副反應(yīng)：①該起始物料被氧化；②該起始物料自身羥基和醛基縮合；③因結(jié)構(gòu)中醛基的活化作用導(dǎo)致該起始物料羥基與2位溴之間的自身縮合；④上述不同縮合副產(chǎn)物與對(duì)氟苯甲腈進(jìn)一步縮合的副反應(yīng)。

3、第二種方法中的第一步反應(yīng)用DMF或DMF/甲苯作溶劑，堿性條件下高溫反應(yīng)。該工藝的缺點(diǎn)如下：①DMF在堿性條件下加熱，容易降解產(chǎn)生二甲胺和CO等氣體，存在潛在的爆炸風(fēng)險(xiǎn)；②得到中間體后的母液主要為DMF和水，含氮廢水對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，環(huán)境治理成本較高；③存在產(chǎn)生亞硝胺類遺傳基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

4、兩種方法均需使用[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀作為催化劑，該催化劑價(jià)格昂貴成本高，而且所制備得到的原料藥需要進(jìn)行嚴(yán)格的元素雜質(zhì)控制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸頻哪醇酯的新合成方法，與現(xiàn)有的鈀催化鹵代芳烴偶聯(lián)制備芳基硼酸酯不同，本發(fā)明提供的是在異煙酸酯催化下芳基N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯通過脫羧硼化制得目標(biāo)化合物。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案。

一種制備式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：

惰性氣體氛圍中，在催化劑作用下式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物在第一種溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)液減壓濃縮后在第二種溶劑中析晶制得式(Ⅰ)化合物，即2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸頻哪醇酯。所述的惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤狻?/p>