[發(fā)明專利]連續(xù)化固液氣三相反應(yīng)制備藥物及藥物中間體的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110568232.7
• 申請(qǐng)日: 2018-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN113149989A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 位軍輝;金明輝;張輝;孫文兵;陳云青;朱國(guó)良;李原強(qiáng);林建廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江瑞博制藥有限公司;浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D477/20
• 分類號(hào): C07D477/20;C07D477/06;C07D223/22
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種連續(xù)化固液氣三相反應(yīng)制備美羅培南或10,11?二氫?5H?二苯并[b,f]氮雜卓的方法，采用隔膜泵將溶有催化劑的反應(yīng)料泵入微通道反應(yīng)器中，氫氣利用鋼瓶本身的壓力將其鼓入。該方法使用微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了美羅培南或10,11?二氫?5H?二苯并[b,f]氮雜卓的連續(xù)化生產(chǎn)。達(dá)到了反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)程度徹底，產(chǎn)品收率高的技術(shù)效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及連續(xù)化固液氣三相反應(yīng)制備藥物及藥物中間體的方法，具體為美羅培南或10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的方法。

背景技術(shù)

微通道反應(yīng)器在期刊文獻(xiàn)2004年第23卷第5期化工進(jìn)展“微反應(yīng)器研究及展望”中，被報(bào)導(dǎo)微反應(yīng)器在化學(xué)和化工領(lǐng)域有著大反應(yīng)器無(wú)法比擬的優(yōu)越性，表現(xiàn)在溫度控制，反應(yīng)器體積，轉(zhuǎn)化率和收率，保證安全，易于放大等。

并且，在期刊文獻(xiàn)化學(xué)進(jìn)展第20卷第1期2008年“微通道反應(yīng)器在合成反應(yīng)中的應(yīng)用”第67頁(yè)對(duì)有機(jī)化合物的氫化反應(yīng)定義為常見的氣-液-固多項(xiàng)催化反應(yīng)。在環(huán)己烯的催化加氫反應(yīng)中使用長(zhǎng)、短兩通道交叉的十字型通道微反應(yīng)器。在硝基苯催化還原成苯胺中使用64個(gè)平行通道進(jìn)行氣-液-固三相反應(yīng)。但是，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究，該期刊文獻(xiàn)中認(rèn)為，比較合適的方式是將催化劑固定在通道表面，這樣反應(yīng)物之間有比較大的接觸面積，更加適合微通道內(nèi)對(duì)酮、烯、二烯、炔等的三相反應(yīng)。

另外，該期刊文獻(xiàn)對(duì)氫化反應(yīng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的匯總，

Table caaatalytic reaction

中國(guó)授權(quán)專利CN103694169B中，使用微通道反應(yīng)器制備2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉及其聚合物，中國(guó)專利申請(qǐng)CN105566120A使用微通道反應(yīng)器制備硝酸異辛酯，中國(guó)專利申請(qǐng)CN106316879A使用微通道反應(yīng)器將苯胺重氮化制備苯肼。

然而，上述使用微通道反應(yīng)器的反應(yīng)涉及的都是兩相，即使能夠達(dá)到一定的技術(shù)效果，由于少了氣相的存在，使得克服這樣的技術(shù)問(wèn)題，達(dá)到這樣的技術(shù)高度和效果，顯得不足為奇。并且，使用微通道反應(yīng)器的三相體系還能不能達(dá)到這三篇中國(guó)專利申請(qǐng)的技術(shù)效果是無(wú)法預(yù)料的。

進(jìn)一步，現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)微通道反應(yīng)器以及其適用的一些機(jī)理的有機(jī)合成反應(yīng)進(jìn)行了研究，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，業(yè)內(nèi)還未有將其用于藥物的連續(xù)化生產(chǎn)中。并且，上述已公開的微反應(yīng)器到底是否可以適用于所有藥物及其中間體的合成，能否達(dá)到微反應(yīng)器所聲稱的優(yōu)勢(shì)，會(huì)不會(huì)碰到技術(shù)阻礙都是無(wú)法預(yù)料的。

再一方面，考慮到現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)于美羅培南和10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓均是采用間歇釜式反應(yīng)器，雖然經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)和完善其生產(chǎn)工藝，各種適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線和工藝已形成。但是，考慮到還未有將其用于微通道反應(yīng)器中進(jìn)行，去實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，因而，也有必要進(jìn)行嘗試開發(fā)，去探究是否真如上述期刊文獻(xiàn)中所言，三相體系的微通道反應(yīng)器能夠適用于有機(jī)合成反應(yīng)中，進(jìn)一步是否能夠適用于藥物合成反應(yīng)中，更具體為能夠適用于藥物美羅培南和10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的合成反應(yīng)中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種連續(xù)化固液氣三相反應(yīng)制備美羅培南或10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的方法，該方法使用微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了美羅培南或10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的連續(xù)化生產(chǎn)。達(dá)到了反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)程度徹底，產(chǎn)品收率高的技術(shù)效果。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

本發(fā)明所述美羅培南的合成涉及的反應(yīng)方程式為：

PNB：對(duì)硝基芐基。

技術(shù)方案：將保護(hù)美羅培南，溶劑，緩沖液和催化劑混合，較合適地，混合成比較均勻的勻漿液，為進(jìn)料液。