[發明專利]連續化固液氣三相反應制備藥物及藥物中間體的方法

在審

• 申請號: 202110568232.7
• 申請日: 2018-01-26
• 公開（公告）號: CN113149989A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 位軍輝;金明輝;張輝;孫文兵;陳云青;朱國良;李原強;林建廣
• 申請（專利權）人: 浙江瑞博制藥有限公司;浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D223/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種連續化固液氣三相反應制備美羅培南或10,11?二氫?5H?二苯并[b,f]氮雜卓的方法，采用隔膜泵將溶有催化劑的反應料泵入微通道反應器中，氫氣利用鋼瓶本身的壓力將其鼓入。該方法使用微通道反應器實現了美羅培南或10,11?二氫?5H?二苯并[b,f]氮雜卓的連續化生產。達到了反應時間短，反應程度徹底，產品收率高的技術效果。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及連續化固液氣三相反應制備藥物及藥物中間體的方法，具體為美羅培南或10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的方法。

背景技術

微通道反應器在期刊文獻2004年第23卷第5期化工進展“微反應器研究及展望”中，被報導微反應器在化學和化工領域有著大反應器無法比擬的優越性，表現在溫度控制，反應器體積，轉化率和收率，保證安全，易于放大等。

并且，在期刊文獻化學進展第20卷第1期2008年“微通道反應器在合成反應中的應用”第67頁對有機化合物的氫化反應定義為常見的氣-液-固多項催化反應。在環己烯的催化加氫反應中使用長、短兩通道交叉的十字型通道微反應器。在硝基苯催化還原成苯胺中使用64個平行通道進行氣-液-固三相反應。但是，經過進一步的研究，該期刊文獻中認為，比較合適的方式是將催化劑固定在通道表面，這樣反應物之間有比較大的接觸面積，更加適合微通道內對酮、烯、二烯、炔等的三相反應。

另外，該期刊文獻對氫化反應進行了實驗結果的匯總，

Table caaatalytic reaction

中國授權專利CN103694169B中，使用微通道反應器制備2,2,4-三甲基-1,2-二氫喹啉及其聚合物，中國專利申請CN105566120A使用微通道反應器制備硝酸異辛酯，中國專利申請CN106316879A使用微通道反應器將苯胺重氮化制備苯肼。

然而，上述使用微通道反應器的反應涉及的都是兩相，即使能夠達到一定的技術效果，由于少了氣相的存在，使得克服這樣的技術問題，達到這樣的技術高度和效果，顯得不足為奇。并且，使用微通道反應器的三相體系還能不能達到這三篇中國專利申請的技術效果是無法預料的。

進一步，現有技術中，對微通道反應器以及其適用的一些機理的有機合成反應進行了研究，但是，本領域技術人員公知，業內還未有將其用于藥物的連續化生產中。并且，上述已公開的微反應器到底是否可以適用于所有藥物及其中間體的合成，能否達到微反應器所聲稱的優勢，會不會碰到技術阻礙都是無法預料的。

再一方面，考慮到現有技術中，對于美羅培南和10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓均是采用間歇釜式反應器，雖然經過不斷改進和完善其生產工藝，各種適合工業化生產的路線和工藝已形成。但是，考慮到還未有將其用于微通道反應器中進行，去實現連續化生產，因而，也有必要進行嘗試開發，去探究是否真如上述期刊文獻中所言，三相體系的微通道反應器能夠適用于有機合成反應中，進一步是否能夠適用于藥物合成反應中，更具體為能夠適用于藥物美羅培南和10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的合成反應中。

發明內容

本發明提供了一種連續化固液氣三相反應制備美羅培南或10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的方法，該方法使用微通道反應器實現了美羅培南或10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓的連續化生產。達到了反應時間短，反應程度徹底，產品收率高的技術效果。

為實現上述目的，本發明提供的技術方案為：

本發明所述美羅培南的合成涉及的反應方程式為：

PNB：對硝基芐基。

技術方案：將保護美羅培南，溶劑，緩沖液和催化劑混合，較合適地，混合成比較均勻的勻漿液，為進料液。