[發(fā)明專利]一種嘧啶類化合物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2021-05-24
• 公開（公告）號: CN113185511B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發(fā)明（設計）人: 胡來興;游雪甫;余利巖;谷玉璽;劉永華;胡辛欣;趙莉莉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D417/14
• 分類號: C07D417/14;C07D413/14;C07D498/04;A61K31/506;A61P31/04
• 代理公司: 北京同立鈞成知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11205
• 代理人: 朱穎;黃健

本發(fā)明提供一種嘧啶類化合物及其制備方法和應用，該嘧啶類化合物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)，R₁選自氫、鹵素、被取代或未被取代的C_1～6烷基、被取代或未被取代的C_1～6烷氧基、苯基、氰基、醛基、硝基中的至少一個；R₂選自氫、鹵素、C_1～6烷基取代的氨基、被取代或未被取代的氮雜環(huán)烷基；R₃位于苯環(huán)的3位和5位，分別獨立地選自三氟甲基或氟；X選自氧、硫、氮中的一種；A、B、C、Z獨立地選自碳或氮。本發(fā)明提供的嘧啶類化合物是一種有效的SecA抑制劑，具有廣譜的抗菌活性，對MRSA，MRSE，VISA和VRE等耐藥菌株均具有良好的抗菌活性。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及一種嘧啶類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

細菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延再次引發(fā)了一系列的公共衛(wèi)生危機，然而全世界對于新型抗菌藥物的研發(fā)卻呈現(xiàn)出一種下降趨勢，過去三十年間，在抗菌藥物領域僅有利奈唑胺和達托霉素兩類新型化學藥物被推出，開發(fā)具有全新分子結(jié)構(gòu)和作用機制的抗菌藥物已是當務之急。

常見的抗生素作用機制包括通過對細菌體內(nèi)酶催化過程的干預，達到干擾DNA復制，轉(zhuǎn)錄，翻譯，或細胞壁合成等作用。近些年來，SecA作為細菌跨膜蛋白轉(zhuǎn)運加工的關鍵酶，引起了人們以SecA作為新靶點的開發(fā)興趣。在胞質(zhì)核糖體合成的蛋白中，超過30％的細菌蛋白(跨膜蛋白或分泌蛋白)需要穿越質(zhì)膜發(fā)揮作用。在細菌進化出的多種蛋白轉(zhuǎn)運機制中，secretion pathway對細菌活力起著至關重要的作用，并且廣泛存在與各種細菌中。SecA ATP酶是細菌分泌系統(tǒng)的核心組分，是蛋白轉(zhuǎn)運的動力泵，已有研究證明，SecA ATP酶在細菌生存，毒力因子分泌，細菌外排泵(對細菌耐藥性有重要作用)組裝等方面起著至關重要的作用。將SecA作為抗菌靶點有如下優(yōu)勢：首先，SecA對細菌的生存至關重要，承擔著功能蛋白的轉(zhuǎn)運，加工，細菌毒素及毒力因子分泌等功能；其次，SecA廣泛存在于各類細菌之中，但在人類體內(nèi)沒有與之對應的對應體；并且，SecA需要在質(zhì)膜上發(fā)揮作用，因此其抑制劑并不需要在胞內(nèi)積累到一定濃度，進而可以繞開外排泵的作用，甚至影響外排泵的裝配。

目前，關于SecA抑制劑的研究較少，疊氮化鈉是較早被研究的毫摩爾級的SecA抑制劑，但其缺乏選擇性無法成藥；天然產(chǎn)物CJ-21058能夠抑制SecA ATP酶的活性，阻斷ATP依賴的蛋白跨膜轉(zhuǎn)運過程，顯示出抗菌活性(IC50＝7μM,T.brucei)；美國佐治亞州立大學的王炳和課題組在世界專利WO2013184755A2中報道了嘧啶酮和三唑嘧啶類化合物顯示了微摩爾級的SecA ATP酶抑制活性和抗菌活性，但其中大多數(shù)化合物理化性質(zhì)較差，抑菌活性有待提高。因此，仍需要對這些化合物進行結(jié)構(gòu)改造，提高其理化性質(zhì)及成藥性，增強抑菌活性，以期發(fā)現(xiàn)具有新結(jié)構(gòu)的SecA抑制劑用于抗菌藥物的研發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種嘧啶類化合物或其鹽，可作為一種SecA抑制劑，具有廣譜的抗菌活性，對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、萬古霉素中度耐藥的金葡菌和耐萬古霉素腸球菌等耐藥菌株具有良好的抗菌活性。

本發(fā)明還提供一種上述嘧啶類化合物的制備方法，合成路線簡單，易于操作。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括上述嘧啶類化合物作為藥物組合物中的活性組分。

本發(fā)明還提供一種上述嘧啶類化合物在制備抗菌藥物中的應用。

本發(fā)明提供一種嘧啶類化合物或其鹽，嘧啶類化合物具有如式I所示的結(jié)構(gòu)：