[發明專利]一種奧拉帕利中間體雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202110564640.5
• 申請日: 2021-05-24
• 公開（公告）號: CN115385872A
• 公開（公告）日: 2022-11-25
• 發明（設計）人: 周步高;徐光輝;張明雨;惠艦
• 申請（專利權）人: 南京方生和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/192
• 分類號: C07D295/192
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種奧拉帕利中間體雜質III及其制備方法和應用。本發明提供的化合物III可作為奧拉帕利中間體有關物質檢測用的對照品，用于奧拉帕利原料藥純度控制。

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及到一種奧拉帕利中間體雜質的制備方法。

背景技術

奧拉帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP) 抑制劑，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關鍵作用，PARPi可通過合成致死作用而產生抗腫瘤活性。

奧拉帕利分別于2014 年12月16 日和2014 年12 月19 日在歐洲和美國被批準上市，為全球首個上市的PARPi，已批準的適應癥為對鉑類化療有完全或部分反應的復發性上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發性腹膜癌；已經用三種或多種化學療法治療的有害的或疑似有害的BRCA突變（gBRCAm）相關晚期卵巢癌；治療有害的或疑似有害的BRCA突變（gBRCAm）、HER2-陰性接受過化療的轉移性乳腺癌患者。

目前，奧拉帕利常用的合成路線如下所示：

。

在上述合成化合物VII的過程中由于式I反應不完全剩余，化合物I在堿性條件下水解，生成雜質中間體II，化合物II參與下一階段反應生成穩定的雜質III。雜質III最終會參與到奧拉帕利的合成中，進而影響到原料藥奧拉帕利的純度，需要在奧拉帕利的合成過程中對雜質III進行監控檢測，從而控制原料藥奧拉帕利的質量。雜質III作為奧拉帕利合成過程中產生的可能的雜質之一，在奧拉帕利合成過程中含量低，難以分離，且現有技術尚無該雜質化合物III的合成報道，人們難以獲得大量的、高純度的化合物III，缺少相應的對照品，在合成奧拉帕利的過程中難以對該雜質進行定性定量檢測。

因此，我們迫切需要開發出一種收率高、純度高的雜質III的合成方法。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術缺少奧拉帕利中間體雜質化合物III的合成方法，缺少高純度化合物III對照品不足，提供一種新的奧拉帕利雜質化合物III的制備方法。

一種奧拉帕利中間體雜質化合物III，結構式如下：

一種奧拉帕利中間體雜質化合物III的制備方法，反應路線如下：

具體包括以下步驟：

第一步，將化合物I溶于溶劑中，再加入堿，升至一定溫度，反應得到化合物II。所述的溶劑為水；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀，優選氫氧化鈉；所述溫度80~100℃，優選90~100℃。

第二步，將化合物II加入溶劑中，依次加入堿、環丙甲酰基哌嗪，控溫到0~30℃，再加入縮合劑，反應一段時間得到化合物III。所述溶劑為乙腈、甲苯或者四氫呋喃；所述的堿為三乙胺、吡啶或者N,N二異丙基乙胺；所述的溫度0~30℃；所述的縮合劑為HBTU或者HATU；所述的反應時間為1~4h。

有益效果：本發明提供了一種全新的奧拉帕利中間體雜質III的制備方法，該方法原料廉價易得、操作簡單、反應條件溫和，所得目標產物轉化率、收率高，采用柱層析純化能達到96%以上的純度。

具體實施方法

下面結合具體實施例對本發明進行進一步說明，但本發明所申請保護的內容和范圍并不受下述實施例的限制。

實施例1 化合物II的制備方法