[發明專利]含有瑞格列奈的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 202110563222.4
• 申請日: 2021-05-24
• 公開（公告）號: CN113116892B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 盧良華;劉佳
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/451
• 分類號: A61K31/451;A61K9/20;A61K47/36;A61K47/32;A61P3/10;A61P5/50;A61K9/14;A61K9/16;A61K47/18
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本發明提供了一種含有瑞格列奈的藥物組合物及其制備方法。其中瑞格列奈藥物組合物的制備方法包括：先將瑞格列奈與葡甲胺共微粉，然后干法制粒得到含瑞格列奈的顆粒。本發明提高了難溶性藥物瑞格列奈的水溶性，且制備得到的組合物活性成分含量均勻，溶出穩定性好，同時避免了使用表面活性劑，減少了制劑的毒副作用，制備過程中不會出現粘壓輥的問題，共微粉和干法制粒工藝簡單、易于控制，適用于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，主要涉及含瑞格列奈的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

瑞格列奈(Repaglinide)是一種非磺脲類促胰島素分泌劑，又稱“餐時血糖調節劑”。通過與胰島β細胞上的特異性受體結合，關閉β細胞膜中的ATP依賴性鉀通道，使β細胞去極化，打開鈣通道，使鈣離子的內流增加，從而誘導β細胞中胰島素的分泌。其作用快于磺酰脲類，故餐后降血糖作用較快，是第一個進餐時服用的血糖調節藥物。瑞格列奈活性強，規格小，市售藥物為每片含0.5mg、1mg或2mg。瑞格列奈吸收快，餐前給藥后迅速起效，餐時刺激胰島素分泌，餐后形成一個胰島素分泌的高峰。又由于代謝迅速、作用時間短，瑞格列奈在兩餐之間不會刺激胰島素的分泌，達到模仿生理性胰島素分泌的目的。這對控制全日平均血糖水平，減少并發癥的發生，保護胰島中正常的β細胞具有重要意義。

瑞格列奈片由丹麥諾和諾德(Novo Nordisk)公司開發，于1997年12月22日獲FDA批準并于1998年4月在美國首次上市，商品名2000年在中國上市，商品名

瑞格列奈在乙醇或丙酮中略溶，在水中幾乎不溶，屬于BCS(生物藥劑學分類系統)Ⅱ類藥物，即水溶性差，滲透性高，溶出是其吸收的限速步驟。因此，提高瑞格列奈的水溶性是提高其生物利用度的關鍵。此外，瑞格列奈的溶出穩定性也是其關鍵質量屬性，如果制劑在儲存期間的溶出行為發生了顯著變化將直接影響藥物的療效。因此，有必要考察制劑的溶出穩定性，以保證其在儲存期間能始終保持穩定的溶出行為。

原研制劑諾和龍的生產工藝屬于濕法制粒，雖然瑞格列奈的溶出得到了改善，但是工藝過程中仍存在一些缺點。如濕法制粒工藝生產操作步驟復雜，水和熱的引入可能影響藥物的穩定性。此外，工藝過程中使用了噴霧干燥設備，該設備較復雜，占地面積大，一次性設備投入大，目前研發和生產中的運用并不廣泛。

專利CN103610677B公開了一種用粉末直壓工藝制備瑞格列奈片的方法：先將瑞格列奈微粉，加入輔料等量遞加混勻后粉末直壓。等量遞加的混合方式較繁瑣，尤其是手工過篩不適合大生產。瑞格列奈片的規格較小且微粉后原料粒徑較小，粉末直壓工藝在大生產過程中很有可能出現物料分層，導致工藝復雜，難以控制。單純通過瑞格列奈微粉的方式，提高其水溶性的能力也有限。

專利CN103919739B公開了一種用半干式壓片法制備瑞格列奈片的方法。先將瑞格列奈微粉，增溶劑、粘合劑、崩解劑和填充劑混勻后制粒得空白輔料顆粒，加入瑞格列奈和硬脂酸鎂，以等量遞加的方式混勻，壓片。這種制備方法同樣容易導致物料分層，影響成品的含量均勻度。此外，增溶劑葡甲胺與其他輔料一起制備成空白輔料顆粒后，無法與瑞格列奈緊密接觸，其增溶效果有限。

專利CN105535980B公開了一種用干法制粒工藝制備瑞格列奈片的方法。先將瑞格列奈、表面活性劑和穩定劑混勻后粉碎過篩，加入載體混合，干法制粒，外加崩解劑和潤滑劑，混勻后壓片。這種制備方法中必須使用表面活性劑，否則會出現粘壓輥且溶出不完全的現象，然而表面活性劑對胃腸道黏膜有刺激性，應盡量避免使用。

因此，有必要開發一種溶出快、含量均勻、溶出穩定性好，且工藝簡單易控，適用于工業化生產的瑞格列奈組合物。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術關于瑞格列奈水溶性差、含量不均勻、溶出穩定性差、加入表面活性劑易造成胃腸道粘膜毒副作用等技術問題，提供了一種溶出快、含量均勻、溶出穩定性好，且工藝簡單易控，適用于工業化生產的瑞格列奈組合物及其制備方法。