[發明專利]一種抑制膠原合成和沉積的化合物及其應用

有效

• 申請號: 202110557925.6
• 申請日: 2021-05-21
• 公開（公告）號: CN113234013B
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 馬臻;王尊元;沈正榮;潘有祿
• 申請（專利權）人: 杭州醫學院
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61P11/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 陳升華

本發明提供了一種抑制膠原合成和沉積的化合物及其應用，所述抑制膠原合成和沉積的小分子化合物是應用拼合原理，由P4H抑制劑和LOX抑制劑通過化學手段連接而成。本發明公開了一種所述小分子化合物I的制備方法。本發明還公開了所述的抑制膠原合成和沉積的小分子化合物及其藥學上可接受的鹽在治療特發性肺纖維化疾病方面的應用，該類新化合物具有較好的抗肺纖維化應用前景。

技術領域

本發明涉及一種抑制膠原合成和沉積的小分子化合物及其藥學上可接受的鹽以及在預防或治療特發性肺纖維化的應用。

背景技術

器官纖維化，如肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、心肌纖維化等，是一類嚴重危害人類身體健康及生命的重大疾病。近年來，隨著全球工業化以及人們生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發病率明顯增加。

特發性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、局限于肺，以普通型間質性肺炎為病理特征的慢性進行性發展的纖維化性間質性肺疾病。IPF侵犯肺泡壁、肺泡腔進而發展為彌漫性肺間質纖維化，患者最終因呼吸衰竭而死亡。有關統計結果表明，IPF患者5年存活率只有20％。該病預后不良，目前臨床缺乏有效的治療方法，屬WHO所列疑難病之一。

近年來IPF發生有明顯上升的趨勢。去年開始在全球爆發的新冠病毒感染后期也存在潛在的肺纖維化后遺癥。目前臨床可用于IPF疾病治療的藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布，適用于輕度及中度IPF患者，臨床具有一定的不良反應，并且藥物價格昂貴，本領域迫切需要研發有效治療IPF的新化合物和新治療途徑。

肺纖維化形成過程復雜，發生機制尚未完全闡明。目前的研究認為：肺纖維化起源于肺泡上皮細胞微損傷和異常的損傷修復。肺纖維化是肺組織受損后的病理性修復過程，其主要病理特征為成纖維細胞和肌成纖維細胞的增殖、細胞外基質(ECM)的沉積和成纖維細胞灶的形成。膠原是ECM的主要組成部分。膠原的生物合成包含轉錄、翻譯和翻譯后的修飾以及分泌等一系列復雜的過程。其中，膠原的翻譯后修飾是膠原生物合成中至關重要的一步。近年來的研究發現膠原翻譯后修飾過程中的兩個特異性酶：脯氨酰羥化酶(P4H)和賴氨酰氧化酶(LOX)與肺纖維化的發生發展密切相關。

在細胞內質網，P4H催化前膠原多肽鏈脯氨酸殘基的羥基化，使前膠原分子在胞內形成穩定的三螺旋結構。P4H對膠原的穩定性起著重要作用：P4H活性增加時促進膠原沉積、硬度增加。Luo等在IPF病人及博萊霉素誘導的肺纖維化小鼠肺組織中均發現P4H表達明顯增加；肺纖維化小鼠給予P4H抑制劑吡啶-2,5-二甲酸(PDCA)后則降低P4H基因表達，減弱膠原合成，減輕肺纖維化，提示P4H可能是治療纖維性疾病的潛在靶點。N-草酰甘氨酸、吡啶-2,4-二甲酸、3,4-二羥基苯甲酸以及簡單的金屬螯合劑，例如2,2’-聯吡啶均可抑制P4H；但是這些P4H抑制劑存在著不少缺陷，比如水溶性差難以溶解，以及對P4H的選擇性不高、存在較大的細胞毒性等等。

三螺旋原膠原經修飾后，分泌到ECM中并自我組裝形成微纖維結構。形成微纖維結構過程中，前原膠原N端和C端的特異性賴氨酸殘基和羥基化賴氨酸殘基被LOX氧化形成各自的醛化形式，隨后發生一系列縮合反應形成分子間和分子內的共價交聯。這種交聯結構使組織膠原纖維之間緊密連接,增加ECM的穩定性,并且可抵抗膠原酶的水解。LOX的表達及其活性調節在保持ECM結構的完整性方面起重要作用。LOX被認為是多種器官纖維化的中間作用因子，促進膠原與彈性纖維的交聯，促進ECM的沉積及硬化。病理情況下，LOX通過催化過多的膠原蛋白交聯，引起肺纖維化。抑制LOX的活性，可降低ECM中膠原的穩定性并誘導膠原的消化分解，被認為是肺纖維化治療的新靶點。大多數報道的LOX抑制劑是伯胺，例如β-氨基丙腈(BAPN)、取代芐胺、氨基脲衍生物和氨基硫脲衍生物等，這些抑制劑通過氨基和輔基中的醌形成希夫堿，并通過附近的親核基團穩定產物，從而起到抑制作用。然而大多數早期的不可逆LOX抑制劑存在較多的副作用，并且部分脂溶性較小，難以透過細胞膜。