[發明專利](1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺的鹽酸鹽晶型的制備方法

在審

• 申請號: 202110552193.1
• 申請日: 2021-05-20
• 公開（公告）號: CN115368245A
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發明（設計）人: 張福利;余俊;柳簫;夏林濤;陳一波
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07C209/68
• 分類號: C07C209/68;C07C211/37
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 王衛彬;陳卓

本發明公開了一種(1R,2S)?(3,4?二氟苯基)環丙胺的鹽酸鹽晶型的制備方法。具體的，本發明提供了一種如式A所示化合物的晶型的制備方法，其包括下述步驟：將反溶劑加入至溶液中，析晶，得到如式A所示的化合物的晶型，所述溶液為含如式A所示的化合物的粗品與溶劑形成的溶液。該方法能以高收率、高純度制備得到如式A所示的化合物的晶型，其重現性好，易于規?；a。

技術領域

本發明涉及一種(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺的鹽酸鹽晶型的制備方法。

背景技術

(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽是抗血小板藥物替格瑞洛的重要中間體之一，且具有式A的化學結構：

替格瑞洛是由阿斯利康公司研發的一種新型、具有選擇性的抗血小板藥，該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor2,P2)亞型P2Y12，不需要代謝激活，對二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與噻吩并吡啶類藥物不同，替卡格雷對P2Y12受體是可逆抑制劑，所以對于那些需在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。

中國專利申請CN104030930B公開了(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽的制備方法，但并未涉及晶型的方面。

在(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽的制備中，發現CN104030930B中的制備方法得到的化合物純度波動較大，且使用到了鈀試劑，提高了反應成本，不利于大規模生產。

本領域技術人員熟知在醫藥合成領域中需要高純度的化合物。極高的純度可改進長期儲存的穩定性。另一方面，降低反應成本，更有利于工業化。

現有技術中記載了雜質IMP.1化合物作為參考標準控制(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺的質量，并具體記載了純品(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺中雜質IMP.1的含量為0.01％～0.6％，但現有技術并未記載相關純化方法以使(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺中的IMP.1雜質含量達到安全標準的方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是現有的(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽的純度有待提高，為此，本發明提供了一種(1R,2S)-(3,4-二氟苯基)環丙胺的鹽酸鹽晶型的制備方法。該方法能以高收率、高純度制備得到如式A所示的化合物的晶型，其重現性好，易于規模化生產。

本發明提供了一種如式A所示化合物的晶型的制備方法，其包括下述步驟：將反溶劑加入至溶液中，析晶，得到如式A所示的化合物的晶型，所述溶液為含如式A所示的化合物的粗品與溶劑形成的溶液，

如式A所示化合物的晶型的制備方法中，所述溶劑可為醇類溶劑和/或酮類溶劑；所述醇類溶劑可為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種，優選為甲醇和/或乙醇；所述酮類溶劑可為甲基異丁基酮。

如式A所示化合物的晶型的制備方法中，所述反溶劑可為醚類溶劑、鹵代烴類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種；所述醚類溶劑優選為甲叔醚和/或異丙醚；所述鹵代烴類溶劑優選為二氯甲烷；所述酯類溶劑優選為醋酸異丙酯、乙酸乙酯和醋酸叔丁酯中的一種或多種；較佳地，所述反溶劑優選醋酸異丙酯、異丙醚和乙酸乙酯中的一種或多種。

如式A所示化合物的晶型的制備方法中，所述如式A所示化合物和反溶劑的質量體積比的比值可為0.2～0.3g/mL，例如0.25g/mL。

如式A所示化合物的晶型的制備方法中，所述溶劑和反溶劑的體積比優選為1:(0.1～10)，更優選1:(0.2～5)，例如1:4.2或1:5。