[發明專利]一種基于三均嗪的三核鉑配合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110551730.0
• 申請日: 2021-05-20
• 公開（公告）號: CN113336798B
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 陳戰芬;徐金華;鄔逸軒;范麗梅
• 申請（專利權）人: 江漢大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 武漢智嘉聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 42231
• 代理人: 陳建軍

本發明公開了一種基于三均嗪的三核鉑配合物及其制備方法和應用，所述基于三均嗪的三核鉑配合物的結構式為：本發明針對現有的順鉑類抗腫瘤藥物存在耐藥性和不良反應等缺陷，提供了一種新的多核鉑配合物，即基于三均嗪的三核鉑配合物，其在克服傳統順鉑類抗腫瘤藥物的耐藥性問題上具有良好前景，并且對乳腺癌細胞的增殖抑制活性顯著提高，IC₅₀值可達到3.65～17.63μM，可應用于制備治療乳腺癌藥物中；并且該三核鉑配合物的制備方法簡單易行，反應溫和，成本低，具有廣闊的應用前景和經濟價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種基于三均嗪的三核鉑配合物及其制備方法和應用。

背景技術

尋找新型抗腫瘤藥物是當代醫學乃至人類一項重大挑戰，以順鉑為代表的經典鉑類抗腫瘤藥物由于不良反應(如骨髓抑制、白細胞減少、耳毒性、神經毒性、腎毒性等)、抗瘤譜較窄及產生耐藥性等問題，極大地限制了該類藥物在臨床上的應用。自上世紀90年代以來，基于對這些經典鉑類藥物作用機理和耐藥機制的不斷深入研究，為了克服現有鉑類藥物的缺陷，人們不再局限于經典順鉑類抗腫瘤藥物的傳統模式，已設計出不同于經典構效關系的多種鉑類抗腫瘤配合物進行篩選，并取得了良好的效果。在這些非經典鉑類抗腫瘤配合物中，多核鉑配合物是其中重要的一類。

鉑類抗腫瘤藥物主要的作用靶點是DNA，順鉑的作用機制主要是與DNA的相鄰堿基間以鏈內交聯的方式形成加合物，影響DNA的復制，進而導致細胞的凋亡。而多核鉑與DNA的加合方式與順鉑不同，大多是以鏈間交聯或者間隔若干堿基的鏈內交聯方式與DNA相結合，因此多核鉑配合物在克服順鉑缺陷，特別是耐藥性方面具有較好的前景，是新型鉑類抗腫瘤藥物研究的熱點之一。

發明內容

本發明的目的之一在于提供了一種基于三均嗪的三核鉑配合物，所述基于三均嗪的三核鉑配合物的結構式為：本發明驗證發現該三核鉑配合物對于人乳腺癌細胞具有明顯的抑制增殖活性，效果顯著優于順鉑，因此具有成為治療乳腺癌藥物的潛力。

本發明的目的之二在于提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物中包括上述基于三均嗪的三核鉑配合物。

本發明的目的之三在于提供了上述基于三均嗪的三核鉑配合物和/或上述藥物組合物在制備乳腺癌細胞增殖抑制劑中的應用。

本發明的目的之四在于提供了上述基于三均嗪的三核鉑配合物和/或上述藥物組合物在制備治療乳腺癌藥物中的應用。

進一步的，所述基于三均嗪的三核鉑配合物的濃度大于5μM。

本發明的目的之五在于提供了上述基于三均嗪的三核鉑配合物的制備方法，所述方法包括：

(1)將水楊醛和2-氨基甲基吡啶溶解于甲醇溶液中，并在三乙胺的作用下，室溫反應后，用硼氫化鈉還原得到化合物(2-羥基苯基)(2-吡啶甲基)胺；

(2)將三聚氯氰溶解于四氫呋喃中，在冰水浴保護下，用N-乙基二異丙基胺調節溶液pH至7-8，然后向其中滴加步驟(1)制得的化合物(2-羥基苯基)(2-吡啶甲基)胺的四氫呋喃溶液；滴加完畢后，繼續在冰水浴中反應0.5～1h，室溫下再反應2～4h，后加熱回流40～60h，減壓蒸餾除去溶劑，然后用硅膠柱層析提純得到三核配體；

(3)將步驟(2)制得的三核配體溶解于甲醇中，調節溶液pH至7-8，向其中加入cis-Pt(DMSO)₂Cl₂的甲醇溶液，室溫反應至有淺黃色沉淀形成，過濾并洗滌沉淀后，真空干燥得到目標產品，即所述基于三均嗪的三核鉑配合物。

優選地，所述2-氨基甲基吡啶和水楊醛的摩爾比為1：1.0～1.5。

優選地，所述2-氨基甲基吡啶和水楊醛的摩爾比為1：1.2。

優選地，所述三聚氯氰和(2-羥基苯基)(2-吡啶甲基)胺的摩爾比1：3～4。