[發明專利]苯并異噻唑類缺氧誘導因子2激動劑類化合物或其藥學上可接受的鹽、制備方法及應用

有效

• 申請號: 202110551171.3
• 申請日: 2021-05-20
• 公開（公告）號: CN113200938B
• 公開（公告）日: 2022-08-26
• 發明（設計）人: 張曉進;余硯成;劉思萌;余權威;吳晨陽
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D275/04
• 分類號: C07D275/04;C07D275/06;C07D417/12;A61K31/428;A61K31/472;A61K31/4418;A61K31/437;A61K31/513;A61K31/5377;A61P9/10;A61P7/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種苯并異噻唑類缺氧誘導因子2激動劑類化合物或其藥學上可接受的鹽，該類化合物能激動缺氧誘導因子2轉錄活性，增強促紅細胞生成素的生成和分泌，從而促進紅細胞的生成；本發明所制備的苯并異噻唑類缺氧誘導因子2激動劑類化合物或其藥學上可接受的鹽可與脯氨酰羥化酶抑制劑聯合使用在提升HIF?2轉錄活性中起協同作用，其可用于治療缺氧誘導因子2相關疾病，如缺血性疾病等。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種苯并異噻唑類缺氧誘導因子2激動劑類化合物或其藥學上可接受的鹽，還涉及所述化合物的制備方法和應用。

背景技術

貧血是一種常見疾病，其表現為血液中的紅細胞水平不足以供給體內的氧氣運輸。成年人大約需要2～3×10¹³個紅細胞以保證氧氣輸送，但紅細胞壽命僅有100～120天。紅細胞生成過程主要在骨髓中進行，血紅蛋白是紅細胞的主要組成成分，其由珠蛋白和亞鐵血紅素組成。在紅細胞生成過程中，促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)是紅細胞生成中最關鍵的激素，同時亞鐵離子則是亞鐵血紅素的重要原料，兩者的水平對于紅細胞的生成都至關重要。

缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)是一類響應缺氧的轉錄因子，其主要有3種亞型分別為HIF-1、HIF-2和HIF-3。HIF是一類異源二聚蛋白，其由氧敏感的缺氧誘導因子α(hypoxia inducible factorα,HIF-α)與穩定表達的芳香烴受體核轉位因子(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)兩個亞基組成。在常氧條件下，氧敏感的HIF-α亞基中特定的脯氨酸殘基(HIF-1α:Pro402和Pro564；HIF-2α:Pro405和Pro531；HIF-3α:Pro492)會被脯氨酰羥化酶(proline hydroxylase,PHD)羥基化。羥基化的HIF-α被希佩爾-林道蛋白(von Hippel-Lindau,VHL)識別，VHL招募E3泛素連接酶復合物使HIF-α通過蛋白酶體途徑降解。在缺氧環境中，由于PHD的羥基化修飾過程需要氧氣參與，氧氣濃度的降低將導致PHD對HIF-α的羥基化修飾被抑制。VHL難以識別未羥基化的HIF-α，這導致細胞中的HIF-α含量上升，其與ARNT二聚形成HIF蛋白進入細胞核激活轉錄功能從而緩解缺氧。相比HIF-1α、HIF-3α，HIF-2α由于其在腎臟細胞中的特異性表達，是一個理想的相關疾病治療靶標。當機體缺氧時，HIF-2轉錄激活其下游基因，誘發多種生理進程(如促進紅細胞生成、加強氧代謝、促進新生血管生成等)促使機體適應缺氧。

成年人的EPO生成主要在腎臟進行，其受到HIF-2的直接調控(Nat.Rev.Nephrol.11,394-410(2015))。提高HIF-2轉錄活性可直接提升腎臟細胞中EPO的合成和分泌。此外，HIF-2同樣能夠調控十二指腸細胞色素b還原酶(DCYTB)、二價金屬轉運蛋白1(DMT1)、膜鐵轉運蛋白(FPN1)等蛋白促進人體對食物中鐵的攝取及鐵在體內的轉運，從而提高體內亞鐵離子含量(J.Biol.Chem.286,4090-4097(2011))。

目前可提升HIF-2活性的小分子最為人熟知的為PHD抑制劑，其可抑制PHD羥基化修飾活性以阻止HIF-α降解，最終提升細胞中HIF含量(J.Med.Chem.63,10045-10060(2020))。近年來已有5個PHD抑制劑被批準上市治療腎性貧血，分別為羅沙司他(Roxadustat,FG-4592)、伐度司他(Vadadustat,AKB-6548)、達度司他(Daprodustat,GSK1278863)、恩那司他(Enarodustat,JTZ-951)、莫立司他(Molidustat,BAY 85-3934)。但伐度司他在后期臨床試驗中展現出心血管毒性。PHD抑制劑在穩定HIF-α時選擇性差，其可同時提升三種HIF亞型的含量，不利于對HIF-2的特異性激活。