[發明專利]一種黃體酮的藥物共晶體及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110547456.X
• 申請日: 2021-05-19
• 公開（公告）號: CN113185564B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發明（設計）人: 徐娟;寧麗峰;馬進
• 申請（專利權）人: 國家衛生健康委科學技術研究所
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07D241/20;A61K31/57;A61P15/00
• 代理公司: 北京預立生科知識產權代理有限公司 11736
• 代理人: 高倩倩;李紅偉

本發明公開了一種黃體酮的藥物共晶體及制備方法和應用，所述藥物共晶體黃體酮氨基吡嗪共晶，其中黃體酮和氨基吡嗪的摩爾比為1:1，該晶型為三斜晶系。其在高溫、高濕、光照下穩定，且具有較高的溶解度和生物利用度。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種黃體酮的藥物共晶體及制備方法和應用。

背景技術

黃體酮(Progesterone，C₂₁H₃₀O₂)是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黃體酮不僅能夠誘導子宮內膜向分泌期轉變，增加內膜容受性以利于受精卵著床，同時還作用于子宮局部，為妊娠的維持提供良好的內環境。臨床上，黃體酮抓藥應用于預防先兆流產、經前期緊張綜合征(Premenstrual Syndrome，PMS)、無排卵型功血和閉經、輔助生殖、保護神經系統、保護心血管、治療呼吸系統疾病。

因為黃體酮溶解性差，在臨床上經常采用黃體酮油性注射液注射給藥。其優點主要為療效確切，價格低廉，缺點主要是：注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬結，局部硬結、無菌膿腫的吸收恢復需較長時間，這些都屬于肌注黃體酮的正常現象，沒有特殊有效的治療方法。此外，肌肉注射黃體酮需要每日注射。

由于藥物組合物要求藥物活性物質(API)在化學和物理上都必須是穩定的，因此針對黃體酮，需要提供更合適的新API形式。共晶的使用是提高生物利用度的一種可能，且除生物利用度外，還可以改善若干其他性質，例如溶出度、物理穩定性、機械特性、吸濕性、化學穩定性、流動性和純化加工能力。

因此具有最佳物理和化學性質的化合物的晶型的鑒定將促進黃體酮作為藥物的開發。最佳的這樣的物理和化學性質包括：容易和可再生式制備、結晶性、非吸濕性、水溶性、對可見和紫外光的穩定性、在溫度和濕度的加速穩定性條件下低的降解速率。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是針對目前黃體酮的溶解度差，不穩定，藥效不能得到很好的發揮等問題，提供一種黃體酮和氨基吡嗪形成的聯合藥物共晶體及其應用，該藥物共晶體可以大大提高黃體酮的溶解度，改善藥物的理化性質，提高藥效和生物利用度。

為了解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面提供了一種黃體酮氨基吡嗪藥物共晶，所述的藥物共晶是以黃體酮為活性成分，以氨基吡嗪為共晶形成物，藥物共晶的實驗式為C₂₅H₃₅N₃O₂。

進一步，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在8.906°、16.883°、23.542°處有特征衍射峰，其中，每個特征峰2θ的誤差范圍為±0.2°。

進一步，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射還在13.206°、16.325°、27.227°處有特征衍射峰，其中，每個特征峰2θ的誤差范圍為±0.2°。

進一步，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射還在8.739°、11.884°、12.015°、16.531°、17.034°、18.521°處有特征衍射峰，其中，每個特征峰2θ的誤差范圍為±0.2°。

進一步，藥物共晶的X-射線粉末衍射圖譜如圖5。

根據本發明第一方面所述的黃體酮氨基吡嗪藥物共晶，其紅外光譜在3379.8cm^-1、3177.1cm^-1、2942.6cm^-1、2708.8cm^-1、1700.0cm^-1波長處有吸收峰，其中，每個吸收峰處的誤差范圍為±2cm^-1。