[發(fā)明專利]一種抵抗透明質(zhì)酸酶水解的復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110543658.7
• 申請(qǐng)日: 2021-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113087935B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林莎莎;鄒圣燦;王寶群;姜曉文;王君廷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島琛藍(lán)海洋生物工程有限公司
• 主分類號(hào): C08J3/24
• 分類號(hào): C08J3/24;C08L5/08;A61L27/44;A61L27/50;A61L27/54
• 代理公司: 山東三邦知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 37308
• 代理人: 高洋;牛繼梅

本發(fā)明公開(kāi)了一種抵抗透明質(zhì)酸酶水解的復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法，屬于復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明中提高透明質(zhì)酸鈉凝膠抗酶解能力的方式有兩種：一是含有活性官能團(tuán)，可以通過(guò)接枝的方式結(jié)合到透明質(zhì)酸鈉結(jié)構(gòu)中；二是通過(guò)直接添加的方式加入到透明質(zhì)酸鈉凝膠中。將透明質(zhì)酸酶活性抑制劑與透明質(zhì)酸鈉構(gòu)建凝膠體系，能夠在不過(guò)量添加交聯(lián)劑的情況下延緩凝膠降解時(shí)間，通過(guò)抑制透明質(zhì)酸酶活性延長(zhǎng)凝膠在體內(nèi)降解時(shí)間，為面部注射凝膠類功能材料提供一種新思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抵抗透明質(zhì)酸酶水解的復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸鈉是一種存在于高等動(dòng)物機(jī)體內(nèi)多種器官組織中的天然大分子多聚糖，是構(gòu)成人體細(xì)胞間質(zhì)、關(guān)節(jié)滑液等組織的重要成分。其是由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖構(gòu)成，具有良好的生物相容性，高粘彈性以及獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)顯示出多種重要的生理功能。

注射填充劑是現(xiàn)階段治療面部老化皺紋與凹陷的最為有效地途徑之一，而注射填充劑中的透明質(zhì)酸鈉類產(chǎn)品是比較穩(wěn)定的產(chǎn)品。透明質(zhì)酸鈉在臨床上可以用于大部分皺紋和凹陷的美容注射產(chǎn)品，是一種理想的軟組織填充劑?，F(xiàn)常用的透明質(zhì)酸鈉基本是取自細(xì)菌發(fā)酵法的非動(dòng)物源性透明質(zhì)酸鈉，這種來(lái)源的填充劑具有非常明顯的優(yōu)勢(shì)：一是其結(jié)構(gòu)在不同物種內(nèi)無(wú)區(qū)別，無(wú)免疫原性，不易引起免疫反應(yīng)；二是注射后在組織內(nèi)的保持時(shí)間長(zhǎng)，如注射效果不佳還可以通過(guò)注射透明質(zhì)酸酶將其溶解掉。透明質(zhì)酸鈉在植入人體時(shí)顯示出優(yōu)良的機(jī)體生物相容性，是一種理想的天然生物醫(yī)藥材料。透明質(zhì)酸鈉屬于糖胺多糖，在體內(nèi)極易降解，為了延長(zhǎng)其在體內(nèi)降解時(shí)間，往往對(duì)透明質(zhì)酸鈉結(jié)構(gòu)進(jìn)行交聯(lián)修飾。交聯(lián)度高低影響著填充劑性質(zhì)，提高交聯(lián)度是延長(zhǎng)降解時(shí)間的主要方式，往往采用添加交聯(lián)劑的方式，任何交聯(lián)劑的殘留在現(xiàn)有技術(shù)下都不可能完全被清除，交聯(lián)劑過(guò)量會(huì)導(dǎo)致生物相容性降低，注入人體時(shí)易引起免疫反應(yīng)。

皮膚中存在的透明質(zhì)酸酶與自由基能將聚合的透明質(zhì)酸鈉聚合結(jié)構(gòu)切斷，透明質(zhì)酸鈉填充劑在體內(nèi)降解通常是由酶降解造成的，自由基對(duì)透明質(zhì)酸鈉結(jié)構(gòu)降解作用相對(duì)較小，所以如何抑制透明質(zhì)酸酶活性成為了延緩?fù)该髻|(zhì)酸鈉凝膠降解作用的重要手段。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抵抗透明質(zhì)酸酶水解的復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠及其制備方法，且制得的復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠具有低交聯(lián)劑殘留，抗酶解效果好的優(yōu)點(diǎn)；此外本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單有效，應(yīng)用前景廣。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種抵抗透明質(zhì)酸酶水解的復(fù)合透明質(zhì)酸鈉凝膠的制備方法，步驟如下：

(1)將透明質(zhì)酸酶抑制劑溶于堿溶液中并不斷攪拌，制備成濃度為1-10％(w/w)的溶液；然后加入透明質(zhì)酸鈉干粉使其濃度為1-20％(w/w)，加入交聯(lián)劑使其濃度為0.1-10％(w/w)，攪拌均勻，在溫度為10-90℃的環(huán)境中反應(yīng)2-10h，反應(yīng)結(jié)束后得到初交聯(lián)凝膠；用95％乙醇沉析，沉析物經(jīng)水反復(fù)洗滌后干燥得到初級(jí)交聯(lián)凝膠粉末；

(2)將透明質(zhì)酸鈉干粉溶于堿溶液中，制備成濃度為10-40％(w/w)的溶液；隨后加入步驟(1)制備的初級(jí)交聯(lián)凝膠粉末；攪拌均勻，在20-50℃環(huán)境中攪拌反應(yīng)2-10h；反應(yīng)結(jié)束后再加入交聯(lián)劑使其濃度為0.1-10％(w/w)，攪拌均勻，進(jìn)行二次加強(qiáng)交聯(lián)，交聯(lián)時(shí)間2-10h，溫度20-50℃，交聯(lián)結(jié)束后得到復(fù)合凝膠；