[發(fā)明專利]一種富馬酸盧帕他定中間體5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110543430.8
• 申請日: 2021-05-19
• 公開（公告）號: CN113121420A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設計）人: 徐貴遠
• 申請（專利權）人: 北京嘉林藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D213/26
• 分類號: C07D213/26
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;李旭

本發(fā)明涉及一種富馬酸盧帕他定中間體5?甲基?3?氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，所述方法包括以下步驟：步驟1，將5?甲基?3?羥甲基吡啶溶液與二氯亞砜反應生成5?甲基?3?氯甲基吡啶鹽酸鹽，步驟2，減壓濃縮除去反應液中部分溶劑，加入有機溶劑快速析晶，攪拌過濾，得到5?甲基?3?氯甲基吡啶鹽酸鹽。

技術領域：

本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物的純化方法，特別涉及一種富馬酸盧帕他定中間體5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽的快速析晶純化方法及其在富馬酸盧帕他定合成中的應用。

背景技術：

富馬酸盧帕他定(Rupatadine fumarate)，結構式如下：

富馬酸盧帕他定作為一種組胺和血小板凝聚的雙重拮抗劑，主要用于治療過敏性鼻炎和蕁麻疹等過敏性疾病。

已知，5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽它是制備富馬酸盧帕他定的重要中間體。

5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽作為重要中間體的制備存在純化困難或條件苛刻等問題。該中間體的合成屬于氯化反應，現(xiàn)有文獻中報道類似反應多采用大量氯化亞砜作反應試劑和溶劑，反應完直接蒸出二氯亞砜，最終得到的產物里還含有未除盡的二氯亞砜，產物純度也較差。

二氯亞砜，SOCl₂為一種發(fā)煙液體，有強烈刺激性氣味，遇水劇烈放熱并放出大量有腐蝕性的鹽酸氣體和亞硫酸，對人眼睛、粘膜、皮膚和上呼吸道產生強烈的刺激作用，吸入后，可能咽喉、支氣管痙攣、炎癥和水腫而致死，大量使用二氯亞砜進行工業(yè)化生產條件極為苛刻，對人，對環(huán)境都有較大危害。因此在綜合已有文獻基礎上，對文獻方法進行改進，使用少量的二氯亞砜參與反應，采用新的純化方法，得到的產物純度高，操作簡單，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供一種富馬酸盧帕他定中間體5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽的制備方法，所述方法,反應式為：

本發(fā)明所述方法,包括如下步驟：

步驟1，將5-甲基-3-羥甲基吡啶溶液與二氯亞砜反應生成5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽；

步驟2，減壓濃縮除去反應液中部分溶劑，加入有機溶劑，攪拌快速析晶，過濾收集沉淀，得到5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述方法，步驟如下：

步驟1，

將5-甲基-3-羥甲基吡啶溶于有機溶劑，滴加二氯亞砜，回流反應生成5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽；

步驟2，

減壓濃縮除去反應液中部分溶劑，加入正庚烷，攪拌快速析晶，過濾收集沉淀，淋洗濾餅，干燥，得到5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽。

其中，步驟1中，5-甲基-3-羥甲基吡啶溶液，配制方法如下：將5-甲基-3-羥甲基吡啶加入有機溶劑里，攪拌溶清,其中有機溶劑選自：二氧六環(huán)，乙腈，甲苯，苯，二甲苯，四氫呋喃等，優(yōu)選，二氧六環(huán)。

其中，步驟2中，有機溶劑選自：正己烷，正庚烷，石油醚，環(huán)己烷，加入量為：2倍量，優(yōu)選的，有機溶劑為：正庚烷。

用本發(fā)明方法得到的5-甲基-3-氯甲基吡啶鹽酸鹽，收率為90％,純度為：99.6％純度檢測方法如下：

按照高效液相色譜法進行分離和檢測，其條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，C₁₈柱(4.6×250mm，5μm)，乙腈-水(40：60)為流動相，檢測波長為220nm。