[發明專利]水溶性磁球的制備方法

有效

• 申請號: 202110541937.X
• 申請日: 2021-05-18
• 公開（公告）號: CN113304270B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 萬江山;張煥;寧曉輝;郭靜芳;段婷婷;李政海;朱荃
• 申請（專利權）人: 廣州康臣藥業有限公司
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/36;A61K49/12;A61K49/18;H01F41/02
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 王秉麗

本發明涉及一種水溶性磁球的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：所述羥乙基淀粉或/和葡聚糖溶液加至所述檸檬酸修飾的油溶性四氧化三鐵納米粒溶液中反應，收集水溶性磁球；其中，制備所述檸檬酸修飾的油溶性四氧化三鐵納米粒溶液的步驟包括：制備油酸包裹的油溶性四氧化三鐵納米粒溶液，提供檸檬酸溶液，并于攪拌下將所述檸檬酸溶液滴加至所述油酸包裹的油溶性四氧化三鐵納米粒溶液中，攪拌反應，所得產物與甲基叔丁基醚混合，收集沉淀。本發明實現了宏量制備分散性好、磁化率好、磁飽和強度高、無剩磁的水溶性SPION的目的。

技術領域

本發明涉及磁性納米微球的宏量制備領域，特別涉及一種水溶性磁球的制備方法。

背景技術

納米材料具有表面效應、小尺寸效應、量子尺寸效應和宏觀量子隧道效應，這些特性使其成為炙手可熱的研究對象。而超順磁性氧化鐵納米粒(SPION)由于具有獨特的超順磁性、低毒性及良好的生物相容性，成為近年來國內外醫用納米材料和靶向研究領域的新焦點，目前主要用于磁共振成像(MRI)、磁熱療、細胞標記和成像以及藥物靶向轉運等。

SPION在醫學方面的應用需考慮膠體穩定性、生物相容性及血漿半衰期三個重要因素。其中，膠體穩定性的影響因素是氧化鐵晶核的尺寸，當晶核尺寸小到一定程度時，能避免因重力導致的沉降，另外SPION的粒徑也取決于晶核尺寸，而粒徑與血液長循環相關，因此血漿半衰期也與晶核尺寸息息相關。除此之外，用生物相容性好的聚合物對超順磁性氧化鐵納米粒進行表面修飾可使其具有良好的生物相容性。另外，合適的粒徑及適當的表面修飾有助于延長SPION在血液中的循環時間并避免其被網狀內皮系統(RES)所吞噬。

SPION的水合粒徑是影響其體內血液長循環、血漿半衰期及MRI成像的關鍵因素，納米粒水合粒徑過大易被RES識別吞噬從而被體內免疫系統清除，而粒徑10nm的在血液循環中能被腎小球濾過從而被腎臟排出體外。另外，小粒徑的納米材料有較高的比表面積，未經生物相容性好的聚合物包覆的SPION水溶性不夠好，與生理環境不相容，在血液中易聚集為大顆粒，進而被RES識別吞噬。作為MRI對比劑，要求SPION具有較小的粒徑，良好的水溶性及生物相容性，因此，選擇合適的包覆材料制備出粒徑較小的水溶性SPION十分重要。傳統的水溶性SPION的制備例如：

一種新型穩定的納米級超順磁氧化鐵溶液的制備方法，包括如下步驟：步驟一：稱取乙酰丙酮鐵、1,2-十二烷二醇、油酸、油胺、二苯醚反應物，其質量比為：1:2.9:2.4:2.3:30.4，混合均勻，在氮氣環境中，攪拌加熱至200℃，恒溫30分鐘，再加熱至220℃，恒溫30分鐘后，停止加熱，冷卻至室溫；向反應液中加入乙醇進行沉淀，乙醇的質量與反應物總質量的比為2:1，沉淀離心5000g×10分鐘收集，所得固體復溶于正己烷中，正己烷與反應物總質量的比為1:1，再向溶液中加入乙醇進行第二次沉淀，乙醇的質量與正己烷質量的比為2:1，沉淀離心5000g×10分鐘收集，所得固體復溶于正己烷，離心5000g×10分鐘除去沉淀物后，旋轉蒸發正己烷，得到超順磁性氧化鐵納米粒固體顆粒；步驟二：取步驟一合成得到超順磁性氧化鐵納米粒顆粒、檸檬酸、N，N-二甲基甲酰胺，其質量比為1:0.1:10和1:1:100之間，氮氣環境下攪拌加熱至80℃，納米粒顆粒完全溶解之后，冷卻到室溫，離心5000g×10分鐘，收集上清，得到超順磁性氧化鐵納米粒的N，N-二甲基甲酰胺溶液；步驟三：取步驟二中超順磁性氧化鐵納米顆粒溶液、羥乙基淀粉溶液、N，N-二甲基甲酰胺，其質量比為1:0.1:5和1:1:20之間，混合均勻，氮氣環境下攪拌加熱至85℃，恒溫2個小時，之后冷卻至室溫；加入甲基叔丁基醚進行沉淀，甲基叔丁基醚與超順磁性氧化鐵納米顆粒溶液質量比為2：1～5：1之間，離心5000g×10分鐘，收集沉淀；將沉淀冷凍真空干燥，得到超順磁性氧化鐵納米粒固體，置于干燥器中儲存；所述羥乙基淀粉溶液的配制方法是：稱取羥乙基淀粉固體10克，加入90克超純水配制而成。