[發(fā)明專利]5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110536683.2
• 申請日: 2021-05-17
• 公開（公告）號: CN113185512B
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發(fā)明（設計）人: 黃婉云;鄭彬;李芳耀;周異歡;徐燕藝;梁云婷;李瞻豪
• 申請（專利權）人: 桂林醫(yī)學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 南寧東智知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 45117
• 代理人: 黎華艷;裴康明

本發(fā)明提供了一種5?氨基嘧啶并[4,5?b]喹啉類化合物及其制備方法和應用，5?氨基嘧啶并[4,5?b]喹啉類化合物的通式為，本發(fā)明將嘧啶和喹啉兩個結構優(yōu)勢單元進行重組，發(fā)展了以苯甲脒鹽酸鹽和2?氰基?3?乙氧基丙烯酸乙酯等為起始原料，經(jīng)過鹵化、取代反應等四步反應合成一系列5?氨基嘧啶并[4,5?b]喹啉類化合物，且前期研究表明它們在體外顯示了良好的抗腫瘤活性，化合物4g對拓撲異構酶I抑制活性明顯。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，具體涉及5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉類衍生物及其制備方法和該類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

據(jù)報道，21世紀癌癥將成為世界各國死亡的主要原因以及增加預期壽命的最重要障礙。目前，治療癌癥的方法多種多樣，但化療藥物的使用仍然是現(xiàn)在應對癌癥治療的主要手段之一。DNA拓撲異構酶Ⅰ(TopoⅠ)作為一個重要的抗腫瘤靶標，設計、合成并篩選出具有良好Topo?I抑制活性的抗腫瘤新化學實體,進一步挖掘這個重要靶標在抗癌新藥研發(fā)上的應用，具有重要的研究意義。

優(yōu)勢結構理論是指導新藥研發(fā)及生物活性化合物設計的重要理論。嘧啶和喹啉都是非常重要的優(yōu)勢結構單元，它們的衍生物具有非常重要的生物和藥理活性，合成含有嘧啶和喹啉結構的雜環(huán)化合物的研究報道屢見不鮮。嘧啶并喹啉類的雜環(huán)化合物主要有三種稠和方式，如Figure?1所示：

根據(jù)稠和方式不同可分為嘧啶并[4,5-b]喹啉類、嘧啶并[4,5-c]喹啉類、嘧啶并[5,4-c]喹啉類。嘧啶并[4,5-b]喹啉類由于同天然的黃素類化合物的結構類似,引起藥物化學家的格外關注。

查閱文獻，我們發(fā)現(xiàn)目前嘧啶并[4,5-b]喹啉類骨架化合物的合成及生物活性報道還較少。發(fā)展嘧啶并[4,5-b]喹啉類骨架化合物，對抗腫瘤藥物的開發(fā)具有重要意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉類化合物及其制備方法和應用，將嘧啶和喹啉兩個結構優(yōu)勢單元進行重組，發(fā)展了以苯甲脒鹽酸鹽和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯等為起始原料，經(jīng)過鹵化、取代等四步反應合成一系列5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉類化合物，且前期研究表明它們在體外顯示了良好的抗腫瘤活性。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：

本發(fā)明提供了具有通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉類化合物：

其中：R₁選自甲基、芳基、甲氧基或異丙基。

優(yōu)選的，Ar選自苯基或4-氯苯基。

優(yōu)選的，所述化合物具體為：

本發(fā)明還提供了以上所述的化合物的制備方法，包括以下步驟：

S1.將和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在堿性條件下合成化合物1

S2.化合物1經(jīng)過鹵化，制得化合物2

S3.在反應容器中加入化合物2、及甲苯，反應制得化合物3

S4.在反應容器中加入化合物3、二氯乙烷及三氟甲基磺酸，反應制得通式(Ⅰ)的5-氨基嘧啶并[4,5-b]喹啉類化合物。

優(yōu)選的，所述步驟S1具體為：在反應容器中加入2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯、NaOH和EtOH，在100～110℃下反應，制得化合物1。

優(yōu)選的，所述步驟S2具體為：在反應容器中加入化合物1、N，N-二甲基苯胺和POCl₃，在105～120℃下反應，制得化合物2。

優(yōu)選的，所述步驟S3中，反應溫度為105～120℃。