[發明專利]一種紫杉醇藥物組合物及其藥物制劑、制備方法和用途

在審

• 申請號: 202110532752.2
• 申請日: 2017-02-03
• 公開（公告）號: CN113018290A
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 萬建勝;方云;李坤
• 申請（專利權）人: 上海宣泰醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K47/38;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本發明涉及一種紫杉醇藥物組合物及其藥物制劑、制備方法和用途。所述藥物組合物包含活性成分紫杉醇和載體材料羥丙基甲基纖維素衍生物。所述藥物制劑為口服固體制劑形式。所述藥物組合物及其藥物制劑可用于制備預防和治療哺乳動物惡性腫瘤和相關疾病的藥物。

本申請是2017年2月3日提交發明名稱為“一種紫杉醇藥物組合物及其藥物制劑、制備方法和用途”的第201780009322.4號中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種紫杉醇藥物組合物及其藥物制劑、制備方法和用途，具體涉及一種包含活性成分紫杉醇的藥物組合物以及包含所述藥物組合物的藥物制劑、制備方法和用途。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是從紅豆杉屬植物中提取的天然生物堿，其化學名稱為5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]，結構式如下：

紫杉醇是一種新型的抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可使細胞中止于對放療敏感的G2和M期。由于紫杉醇具有穩定細胞微管的獨特作用機理，而且治療效果好、廣譜性強、副作用小，因而被國際上公認為是首選的抗癌藥物。目前，紫杉醇被廣泛用于多種惡性腫瘤，例如卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、肺癌、喉癌和食道癌等的治療。

當前臨床上最常用的紫杉醇注射液主要有例如Bristol-Myers Squibb公司的Faulding公司的以及國產的等，它們都是將紫杉醇溶解在50:50(v/v)的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和無水乙醇的混合溶媒中，然后制成6mg/ml的紫杉醇注射液。但是，上述市售產品中均含有大量的Cremophor EL，這會引起體內組胺釋放，從而導致給藥后部分患者可能出現藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等嚴重過敏反應。鑒于此，目前多采取給藥前預先服用地塞米松、氨茶堿等糖皮質激素或抗組胺劑來預防過敏反應。即使如此，仍有超過2％的嚴重過敏反應發生，甚至引起死亡。此外，這些紫杉醇注射液中的Cremophor EL在與聚氯乙烯塑料管和輸液袋接觸時，還可能會浸提出大量的塑化劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，從而引起毒性；并且該產品被稀釋后極不穩定，放置超過24小時就會析出顆粒狀沉淀物，給臨床使用帶來很大風險。這些都嚴重限制了紫杉醇注射液產品的廣泛應用。

因此僅有少量紫杉醇制劑被批準用于臨床，例如(注射用紫杉醇白蛋白納米粒混懸液)，(注射用紫杉醇脂質體)以及Genexolo-(注射用紫杉醇-聚乳酸聚乙二醇膠束)。但是，這些靜脈給藥注射劑的使用都需要在醫院的醫療監護下進行，給患者帶來了不便。因此，給藥靈活、價格低廉以及患者高順應性的口服固體制劑顯然更有優勢。

然而，研制適用于口服固體制劑的紫杉醇藥物組合物迄今仍受制于紫杉醇的低水溶性而進展緩慢。由于紫杉醇的pKa為11.99，其在水中的溶解度低于約10μg/ml(據報道為0.1～＜10μg/ml)，而且紫杉醇結構中缺少功能性成鹽基團，使得其無法通過制備成鹽來改善溶解度。此外，由于胃腸道粘膜細胞中運轉外排蛋白P-glycoprotein(P-gp)的外排作用，使得吸收入血中的紫杉醇的量減少，導致紫杉醇的口服生物利用度進一步降低(約為2％)。

因此，目前亟需開發一種新型的紫杉醇藥物組合物及其口服固體制劑。

發明內容

在一方面，本發明提供一種紫杉醇藥物組合物，其包含活性成分紫杉醇和載體材料羥丙基甲基纖維素衍生物。

另一方面，本發明還提供一種藥物制劑，其包含本發明的紫杉醇藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。所述藥物制劑為口服固體制劑形式，例如散劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑或片劑的形式。