[發明專利]一種pH敏感可降解的兩性離子微膠囊及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110526426.0
• 申請日: 2021-05-14
• 公開（公告）號: CN113230232B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 錢紅亮;馬俞宏;楊靜如;黃德春;陳維
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K38/28;A61P3/10;C08G63/64;C08G63/85
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種pH敏感可降解的兩性離子微膠囊、制備方法和應用；所述微膠囊為w/o/w的雙層核殼結構的微膠囊包載有蛋白質藥物；所述制備方法為以丙烯酰碳酸酯和內酯為原料制備可降解的巰基化兩性離子聚合物，通過微流控技術結合紫外光交聯技術制備包載蛋白質藥物的兩性離子微膠囊微膠囊；所述微膠囊的應用，口服時在胃液中具有抗酸作用，結合兩性離子改善粘膜滲透性和促進經皮吸收的作用，使微膠囊能跨過腸上皮細胞膜，促進蛋白質藥物在腸道中的釋放，克服蛋白質藥物在胃腸道中易失活易降解的影響。

技術領域

本發明涉及一種兩性離子微膠囊，尤其涉及一種pH敏感可降解的兩性離子微膠囊，還涉及所述微膠囊的制備方法和應用。

背景技術

隨著生物技術和基因工程的不斷發展，活性多肽、蛋白質類藥物不斷涌現，藥用多肽、蛋白質制劑的商品化生產已成為現實，用于預防和治療腫瘤、肝炎、糖尿病、內分泌系統紊亂和心腦血管病等重大疾病。

蛋白質、多肽藥物的應用優勢是生理活性強、藥效高、作用專一、但在常溫下穩定性差，在體內易降解、半衰期很短，臨床上常用的劑型為注射用溶液劑和注射用滅菌粉末，給藥途徑單一且必須頻繁注射。長期用藥后注射部位可能會出現炎癥、硬結等副作用，甚至產生耐藥性，不可避免地要求病人忍受多次重復注射引起的疼痛和給身體帶來的不適，嚴重影響病人的生活質量，而且也不能滿足日益增長的生物技術藥物的臨床應用需求。因此，發展使用方便、安全的蛋白質非注射給藥途徑，是目前國內外醫藥界廣泛關注的重大問題。口服給藥方便、安全、長期用藥患者順從性好。但蛋白質多肽藥物由于胃內酸催化降解，胃腸道內的酶水解，腸道粘膜透過性差，因此需借助載體遞送可實現口服給藥。

兩性離子是一種分子結構中同時含有陽離子和陰離子的電中性材料。根據其電荷分布，兩性離子聚合物分為兩類。一種是單一單體具有聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿)(PMPC)、聚(磺基甜菜堿)(PSB)、聚(羧基甜菜堿)(PCB)和聚[2-(甲基丙烯酰氧乙基)乙基膽堿磷酸](PMCP)等正負電荷。第二種類型是兩性離子電解質聚合物，不同的單體攜帶相同數量的正電荷和負電荷。兩性聚合物是極性的，可以通過強離子溶劑化作用與水分子結合形成水合層。因其有效地阻斷蛋白質、血小板等生物分子和細菌與表面的粘附，改善材料的血液相容性，越來越受到科學家的關注。如高亦鯤等(CN111450258A)以十八酸或膽酸將載藥二氧化硅表面進行疏水化修飾，利用疏水作用力與兩性離子表面活性劑十二烷基甜菜堿或二月桂?；蚜字纬勺越M裝納米粒，促進蛋白質藥物在胃腸道粘膜中滲透，提高藥物跨膜吸收。

但是口服給藥面臨著三大生理障礙。第一種是在胃環境中，蛋白質藥物在強酸環境中(pH＝1.2)中容易變性失活并且胃液中含有胃蛋白酶，使蛋白質藥物降解失活；第二個是在腸道，蛋白質藥物需要穿透保護上皮表面的黏液層；第三個是需要穿過腸道的上皮細胞層進入血液。通過酶抑制劑和藥物包衣如腸溶包衣可以使蛋白質藥物在胃酸環境中保持一定藥理活性，但在腸道黏液層和透過上皮細胞層進入血液的時候仍會失活，導致目前口服蛋白藥物的生物利用度低和治療功能差。

發明內容

發明目的：本發明針對現有技術中存在的蛋白藥物的生物利用度低和治療功能差的問題，提供一種pH敏感可降解的兩性離子微膠囊；還提供了上述微膠囊的制備方法和應用。

技術方案：本發明的pH可降解的兩性離子微膠囊，所述的微膠囊是w/o/w的雙層核殼結構的微膠囊。

其制備方法包括以下步驟：

(1)兩嵌段聚合物的制備：丙烯酰碳酸酯溶于有機溶劑中，在無水無氧氮氣保護的環境中反應一段時間后加入內酯，加入適量催化劑，反應一段時間得到兩嵌段聚合物；

(2)含巰基分子修飾兩性離子的制備：將兩性離子溶于有機試劑，加入含有巰基結構的分子，再加入催化劑，在氮氣保護下反應得到含有巰基分子修飾的兩性離子；