[發(fā)明專利]一種pH敏感可降解的兩性離子微膠囊及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110526426.0
• 申請日: 2021-05-14
• 公開（公告）號: CN113230232B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 錢紅亮;馬俞宏;楊靜如;黃德春;陳維
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K38/28;A61P3/10;C08G63/64;C08G63/85
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.一種pH敏感可降解的兩性離子微膠囊，其特征在于，所述的微膠囊是w/o/w的雙層核殼結(jié)構(gòu)，所述微膠囊核層包載有蛋白質(zhì)藥物，所述蛋白質(zhì)藥物為胰島素、牛血清蛋白、多肽、基因工程藥物、單克隆抗體或重組疫苗，所述微膠囊的制備方法，包括以下步驟：

（1）兩嵌段聚合物的制備：將丙烯酰碳酸酯溶于溶劑中，加入內(nèi)酯，加入催化劑，在氮氣環(huán)境反應(yīng)得到兩嵌段聚合物；

（2）含巰基分子修飾兩性離子的制備：將兩性離子化合物溶于有機試劑，加入含有巰基結(jié)構(gòu)的分子和催化劑，在氮氣環(huán)境反應(yīng)得到含有巰基分子修飾的兩性離子；

（3）含有巰基分子的兩性離子修飾聚合物的制備：將步驟（1）中制得的兩嵌段聚合物溶于有機溶劑中，加入步驟（2）制得的含有巰基分子的修飾的兩性離子和催化劑，在氮氣環(huán)境反應(yīng)得到含有巰基分子的兩性離子修飾聚合物；

（4）將步驟（3）得到的聚合物，通過微流控技術(shù)制備出載有蛋白質(zhì)藥物的微膠囊，通過光交聯(lián)法，在紫外照射下得到pH敏感可降解的兩性離子微膠囊。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性離子微膠囊，其特征在于，步驟（1）中，所述內(nèi)酯為ε-己內(nèi)酯、乳酸、聚氨基甲酸酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物或三甲基化殼聚糖，所述溶劑為無水二氯甲烷，無水三氯甲烷或無水甲苯，催化劑為Zinc、DBU或辛酸亞錫。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性離子微膠囊，其特征在于，步驟（2）中，所述溶劑為甲醇、二甲亞砜或N,N-二甲基酰胺，所述兩性離子化合物為磺基甜菜堿或羧基甜菜堿，催化劑為三乙胺、六氫吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、三級丁醇鉀、氨基鈉或四級銨堿。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性離子微膠囊，其特征在于，步驟（3）中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、甲醇或二甲亞砜，催化劑為三乙胺、六氫吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、三級丁醇鉀、氨基鈉或四級銨堿。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩性離子微膠囊，其特征在于，步驟（4）具體為，通過微流控裝置制備載有蛋白質(zhì)藥物的兩性離子微膠囊，其中，微流控裝置的內(nèi)相是蛋白質(zhì)藥物的水溶液和內(nèi)相乳化劑，中間相是步驟（3）得到的聚合物溶于中間相溶劑并加入中間相乳化劑，外相是外相乳化劑的水溶液，通過微流控技術(shù)得到的w/o/w的雙層微球，加入光引發(fā)劑，經(jīng)紫外照射，得到基于微流控技術(shù)和光交聯(lián)技術(shù)的兩性離子微膠囊。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的兩性離子微膠囊，其特征在于，所述內(nèi)相乳化劑為帕洛沙姆、吐溫20~80、聚乙烯醇或聚氧乙烯醚；中間相乳化劑為司盤20~80、蔗糖酯、磷酸鹽、大豆磷脂或德固賽；中間相溶劑為大豆油、橄欖油、石蠟油、丙二酸二乙酯、乙酸乙酯或氯仿；外相乳化劑為帕洛沙姆、吐溫20~80、聚乙烯醇或聚氧乙烯醚。

7.一種權(quán)利要求1所述的pH敏感可降解的兩性離子微膠囊在制備治療糖尿病的口服蛋白質(zhì)藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，在口服蛋白質(zhì)藥物遞藥系統(tǒng)中，其遞藥系統(tǒng)具體為，由丙烯酰碳酸酯和內(nèi)酯通過開環(huán)聚合形成共聚物，然后丙烯酰碳酸酯上的雙鍵與巰基化兩性離子進行Michael加成修飾，形成修飾后的生物可降解的含有巰基分子的兩性離子修飾聚合物，最后通過微流控技術(shù)制備包載蛋白質(zhì)藥物的微膠囊，形成所述的pH敏感可降解的兩性離子微膠囊遞藥系統(tǒng)。